Tartalom
A rák álprogressziója, vagy a rák látszólagos súlyosbodása, amikor valóban javul, viszonylag új fogalom a rák kezelésében. Egyfajta agyrák kivételével csak az immunterápiás gyógyszerek, például az ellenőrző pont gátlók bevezetéséig vált viszonylag gyakorivá a daganatok méretének növekedése a képalkotó vizsgálatok során, csak a méret (vagy az áttétek száma) csökkenése miatt ) később.Az álprogresszió fontos a megfelelő megértéshez és kezeléshez, mivel meg kell különböztetni az igazi progressziótól. Valódi előrehaladás esetén az ellenőrző pont gátlóinak folytatása olyan terápiát folytat, amely nem hatékony. De fontos, hogy az ellenőrző pont gátlói pszeudoprogresszióval folytatódjanak, mivel a daganatok végül reagálnak ezekre a gyógyszerekre, néha drámai és tartós válaszokkal (a rák tartós javulása).
Áttekintés
Az immunterápiás gyógyszerek bevezetése játékváltó volt a rák kezelésében, de olyan fogalmakat hozott magával, amelyeket nem láttak (legalábbis nem gyakran) előzetes kezelési lehetőségekkel. Ezek egy része a következőket tartalmazza:
- Tartós válaszok: A "tartós válasz" kifejezés olyan kezelésre adott válaszra utal, amely hosszan tartó. Számos nagyon előrehaladott daganatos betegségben szenvedő (de még mindig kisebbségben lévő) daganat jól kontrollálható, és néha teljesen eltűnik anélkül, hogy visszatérne. Ellenőrzőpont-gátlókkal ellentétben az olyan kezelésekkel, mint a kemoterápia, a kezelés a gyógyszer abbahagyása után is folytatódhat. Még arról is szó esett, hogy néhány, ezekkel a gyógyszerekkel kezelt ember meggyógyulhat a 4. stádiumú rákos megbetegedéseiből. Ez nem meglepő; ritkán fordult elő spontán rák remisszió, és a mechanizmus látszólag hasonló az immunterápiás gyógyszerekéhez.
- Hiperprogresszió: Az emberek kis százalékában az ellenőrző pont gátlóinak alkalmazása rákjaik nagyon gyors növekedését eredményezte - gyorsabban, mint az várható lenne, ha a rák a saját ütemében haladna előre.
- Álprogresszió: A rák pszeudoprogressziója a daganat méretének vagy a metasztázisok számának növekedésére utal a képalkotó vizsgálatok során, vagyis nem a rák növekedése vagy terjedése miatt.
Sajnos, bár vannak olyan tesztek, amelyek segíthetnek megjósolni, ki reagál a legjobban ezekre a gyógyszerekre, jelenleg nincsenek objektív módszerek annak megjóslására, hogy kinek alakulhat ki hiperprogresszió vagy álprogresszió.
Az álprogresszió definíciói
Az álprogressziónak nincs általánosan elfogadott meghatározása, és a pontos definíció tanulmányonként változik.
Egy nem kissejtes tüdőrákban szenvedő embereket vizsgáló 2019-es vizsgálat során pszeudoprogressziót diagnosztizáltak, ha a RECIST által meghatározott progresszió után a válaszreakció kritériumai szilárd tumorokban (RECIST) által meghatározott válasz következett be, a célzott elváltozások legnagyobb átmérőjének csökkenésével legalább 30% a progresszió meghatározásának idejétől (nem a kiindulási értéktől).
Egy metasztatikus melanomában szenvedő emberek 2018-ban végzett vizsgálatában a pszeudoprogressziót úgy határozták meg, hogy a képalkotás során a tumor terhelése a 12. héten legalább 25% -kal növekedett, amelyet a későbbi képalkotó vizsgálatok nem igazoltak progresszív betegségként.
Gépezet
Pszeudoprogresszió több mechanizmus miatt is előfordulhat:
Immun beszivárgás
Úgy gondolják, hogy az álprogresszió gyakran annak az immunsejtnek köszönhető, amely az immunterápiás gyógyszerek hatására behatol és körülveszi a daganatot. Míg a képalkotó vizsgálatok során a daganat mérete növekedhet, a látszólagos növekedés oka az lehet, hogy a képalkotó tesztek mindkét daganatot kimutatják és körülvevő immunsejtek. A pszeudoprogresszió során vett biopsziás mintákon a tumor tényleges mérete valóban jelentősen csökkent.
Amikor pszeudoprogressziós képalkotás során új metasztázisok tapasztalhatók, úgy gondolják, hogy már az immunterápia megkezdése előtt kisméretű metasztázisok (mikrometasztázisok) voltak jelen, de a környező immunsejtek miatt mostanra már elég nagyok ahhoz, hogy a képalkotó vizsgálatokban láthatóak legyenek.
Bár ez a koncepció zavaros, láttuk, hogy az immunsejtek hogyan okozhatnak "tömeget" más körülmények között a múltban. A megnagyobbodott nyirokcsomók vagy a "duzzadt mirigyek", amelyeket gyakran találnak vírusfertőzések vagy torokgyulladás esetén, összefüggenek az immunsejtek felhalmozódásával a csomópontokban.
Az álprogresszió fogalmának megértése kihívást jelenthet, mivel megköveteli, hogy új módon gondolkodjunk a daganatokról. Korábban a rákról folytatott megbeszélések többségében csak a daganatra összpontosítottak. Jelen pillanatban megtanuljuk, hogy a tumor mikrokörnyezet- a daganatot körülvevő terület "normális" sejtjei nagyon fontos szerepet játszanak mind a tumor növekedésében, mind a kezelésre adott válaszban. Valószínűleg ez a tumor mikrokörnyezet felelős valószínűleg a pszeudoprogresszióval megfigyelt eredményekért.
Késleltetett válasz
Az immunterápiás gyógyszerek (ellenőrzőpont-gátlók) működésének megértése más rákkezelésekhez képest szintén hasznos, ha megvizsgáljuk az ezekre a gyógyszerekre adott választ. Az olyan kezelések, mint a kemoterápia és a sugárzás, a kezeléssel szinte azonnal elpusztítják a rákos sejteket, és a reakció gyorsan észlelhető. Mivel az ellenőrzőpont-gátlók úgy működnek, hogy lényegében leveszik a fékeket a test saját immunrendszeréről, ezeknek a kezeléseknek a működése hosszabb időt vehet igénybe. Amint az immunsejtek képesek felismerni a rákos sejteket, meg kell szaporodniuk, és el kell utazniuk, hogy beszűrődjenek egy tumorba, mielőtt a rákos sejtek pusztulását okoznák. Ez idő alatt a tumor tovább nőhet (késleltetett válasz), mielőtt reagálna a gyógyszerre.
Ellenőrzőpont gátlók és álprogresszió
Az immunterápiával kapcsolatos pszeudoprogressziót először metasztatikus melanómában szenvedő embereknél figyelték meg a kontrollpont gátlójával, Yervoy-val (ipilimumab). Azóta a jelenséget ebbe a kategóriába tartozó egyéb gyógyszerekkel is megfigyelték. A kontrollpont-gátlóknak három alkategóriája van, amelyeket jelenleg az FDA jóváhagyott a rák kezelésére (bár különböző javallatokkal).
PD-1 inhibitorok:
- Keytruda (pembrolizumab)
- Opdivo (nivolumab)
- Libtayo (cemiplimab)
PD-L1 inhibitorok:
- Tecentriq (atezolizumab)
- Imfinzi (durvalumab)
- Bavencio (avelumab)
CTLA-4 inhibitor:
- Yervoy (ipilimumab)
Glioblastoma (agyrák) és álprogresszió
Míg ez a cikk az ellenőrző pont gátlóira és a pszeudoprogresszióra összpontosít, egy ideje a glioblastoma (egyfajta agyrák), és még inkább az újabb kezelések esetében tapasztalható. A Temodor kemoterápiás gyógyszer (temozolomid) és a sugárzás kombinációjával kezelt glioblastómában szenvedő betegeknél gyakran előfordul pszeudoprogresszió. Ez abban különbözik az alábbiakban tárgyalt pszeudoprogressziótól, hogy olyan tesztek, mint például a perfúziós MRI használhatók a pszeudoprogresszió és a valódi progresszió megkülönböztetésére.
Célzott terápiák és álprogresszió
A tumorok méretének növekedését, majd stabilizálódását a tirozin-kináz inhibitorokként ismert célzott terápiás gyógyszereknél is megfigyelték. Valójában ez az oka annak, hogy ezeket a gyógyszereket néha folytatják, még akkor is, ha a rák a képalkotó vizsgálatok során előrehaladni látszik. A kemoterápiák általában sejtölő gyógyszerek, amelyeket daganatos betegeknek adnak azzal a szándékkal, hogy főleg rákos sejteket öljenek meg, de elkerülhetetlenül néhány normális sejtet is megölnek. A célzott terápiák specifikusabbak, mivel úgy vannak kialakítva, hogy egy adott fehérjét eltaláljanak - általában mutáció eredményeként - a rákos sejtet, és ezért a rossz sejteket irányítottabban megölik. Végül az immunterápia felszabadítja a szervezet saját védekező sejtjeit a rák elleni küzdelem érdekében, a legtöbb esetben specifikusabb módon is.
Rákok, amelyeknél az álprogressziót dokumentálták
Pszeudoprogressziót figyeltek meg különböző ellenőrző pont inhibitorokkal kezelt rákos megbetegedéseknél, beleértve:
- Melanóma
- Nem kissejtes tüdőrák
- Hodgkin-limfóma
- Húgyhólyagrák (urothelialis carcinoma)
- Veserák (vesesejtes karcinóma)
Előfordulása
A pszeudoprogresszió előfordulási gyakoriságát kissé nehéz meghatározni, mivel nincs általánosan elfogadott definíció, és az intézkedések a tanulmányok között változnak. Úgy tűnik, hogy az előfordulás az egyes ráktípusok között is változó.Annál biztosabb, hogy valószínűleg mind a pszeudoprogresszió előfordulása, mind a jelenség megértése növekszik, mivel ezek a gyógyszerek egyre gyakoribbak lesznek.
Melanóma
Az immunterápia során a pszeudoprogresszió előfordulási gyakorisága a melanoma esetében a legmagasabbnak tűnik, a tanulmánytól függően 4 és 10% között mozog.
Tüdőrák
A 2019-ben megjelent nagy tanulmány Journal of Thoracic Oncology megvizsgálta az Opdivo (nivolumab) válaszait előrehaladott, nem kissejtes tüdőrákban kezelt embereknél. A vizsgálatban az emberek 20% -a reagált a gyógyszerre, míg 53% -uk progressziót tapasztalt. A pszeudoprogresszió aránya 3% volt, és leggyakrabban korán (1 hónap) volt megfigyelhető, a válasz 3 hónappal.
Egy másik, 2018-ban megjelent tanulmány JAMA Onkológia az előfordulási arány 4,7% volt.
Egyéb rákok
A vese rák (vesesejtes karcinóma) és a húgyhólyagrák (urothelialis carcinoma) esetében is ritkán figyeltek meg pszeudoprogressziót. Mivel az első immunterápiás gyógyszert 2019-ben hagyták jóvá az emlőrák kezelésében, egy ideig nem lehet tudni, hogy mi a valódi előfordulási gyakoriság ezekben a más rákos megbetegedésekben.
Mikor fordul elő?
A pszeudoprogresszió leggyakrabban az immunterápiás kezelés megkezdése utáni első hetekben fordul elő, de a kezelés megkezdése után akár 12 héttel is megfigyelhető volt. A képalkotó tesztek átlagos válaszideje (amikor a daganat mérete csökken a képalkotó vizsgálatok során) 6 hónap.
Diagnózis
Az immunterápia megkezdése előtt nehéz megtudni, hogy előfordulhat-e pszeudoprogresszió. Bár vannak olyan tesztek, amelyeknek van némi értéke annak megjóslásában, hogy ki reagálhat ezekre a gyógyszerekre (például PD-L1 szint (expresszió), tumor mutációs teher, tumorba beszivárgó limfociták stb.), Ezek a tesztek nem társultak az eddigi álprogresszió hiánya.
Ezért a pszeudoprogresszió diagnosztizálására általában csak akkor kerülhet sor, ha a vizsgálat során a daganat méretének növekedése látható. Ekkor fontossá válik megpróbálni megkülönböztetni az álprogressziót a daganat valódi progressziójától; egy olyan folyamat, amely még mindig kihívást jelent az immunrendszerrel kapcsolatos válaszkritériumok kidolgozása ellenére.
Képalkotó tesztek
Úgy gondolták, hogy mivel a PET-vizsgálatok "funkcionális tesztek" (egy tumor metabolikus aktivitását detektálják) "strukturális" teszt (például CT vagy MRI) helyett, a PET-vizsgálatok segíthetnek megkülönböztetni az álprogressziót a valódi progressziótól. Sajnos az immunsejtek behatolása a tumorba és a környékére fokozott metabolikus aktivitást eredményezhet, és a PET-vizsgálati eredmények utánozhatják a daganat valódi progresszióját.
Bizonyos esetekben a képalkotó tesztek változásai igazabb progressziót valószínűsíthetnek. Az új metasztázisok azokban a szervekben, ahol metasztázisok korábban nem voltak jelen (például az agyban, a csontokban vagy más szervekben), növelik annak esélyét, hogy a változás valódi progressziót képviseljen. Ez azt jelenti, hogy a kis áttétek megjelenése annak lehet az oka, hogy az immunsejtek összegyűlnek a metasztázis helye körül, amely a kezelés megkezdése előtt volt, de még mindig túl kicsi ahhoz, hogy a rendelkezésre álló képalkotó vizsgálatokkal kimutassák őket.
A szövetbiopszia eredményei
Az álprogresszió során vett tumor biopsziája megmutatja a limfociták behatolását a tumorba. A biopsziák invazívak, és a daganat helyétől függően néha nagyon nehéz őket elvégezni.
Klinikai tünetek
A pszeudoprogresszió és az igazi progresszió megkülönböztetésénél nagyon fontos változó a beteg tünetei. Ha egy személynek olyan képalkotó tesztjei vannak, amelyek a tumor méretének növekedését mutatják, de stabilak vagy javulnak, akkor valószínűbb, hogy pszeudoprogresszió. Ezzel szemben, ha a daganat növekszik, és az embernek súlyosbodó tünetei vannak, új tünetei vannak, vagy általános egészségi állapota romlik, akkor valószínűbb, hogy ez valódi progresszió.
Az álprogresszió megerősítése
Ha pszeudoprogresszió gyanúja merül fel, általában nyomon követési vizsgálatokat végeznek, de nincs általános irányelv ezeknek a vizsgálatoknak a gyakoriságára vonatkozóan. Egyes orvosok négy hét vagy nyolc hét múlva javasolják a vizsgálatot, de ennél hosszabb is lehet, mielőtt kiderülne, hogy a tumorterhelés növekedése pszeudoprogressziónak vagy valódi progressziónak köszönhető-e.
Keringő tumor DNS (ctDNS)
A jövőben a vérmintákban (folyékony biopsziás mintákban) detektált keringő tumor DNS hasznos lehet az álprogresszió és a valódi progresszió megkülönböztetésében, legalábbis néhány rák esetében.
2018-ban megjelent tanulmány JAMA Onkológia megállapította, hogy a ctDNS mérése megbízhatóan megkülönböztetheti a pszeudoprogressziót a valódi progressziótól metasztatikus melanomában szenvedő embereknél, akiket kontrollpont inhibitorokkal kezeltek. Pszeudoprogresszióval várhatóan csökken a keringő tumor DNS mennyisége (a daganatból származó DNS-darabok a véráramban), míg a valódi progresszióban várhatóan nőni fog (ha a tumor valóban növekszik és súlyosbodik). A tanulmány megállapította, hogy a ctDNS nagyon érzékeny (90%) abban az értelemben, hogy nagyon kevés olyan embernek volt kedvező a ctDNS profilja, akiknek valódi progressziója volt. Hasonlóképpen, a ctDNS-t nagyon érzékenynek (100%) találták, mivel a pszeudoprogresszióval rendelkező emberek mindegyike kedvező ctDNS-profillal rendelkezett.
A ctDNS mérése csak azoknál volt alkalmazható, akiknek azonosítható daganatos mutációi voltak (a melanomában szenvedők 70% -a), és nem valószínű (amúgy egyébként), hogy ez jó módszer a pszeudoprogresszió értékelésére olyan daganatokban, akik nem rendelkeznek azonosítható mutációkkal.
Megkülönböztető diagnózis
Ha képalkotó vizsgálatokban progresszió tapasztalható, fontos megkísérelni megkülönböztetni, hogy ez valódi progresszió, hiperprogresszió, az immunterápiás gyógyszer mellékhatása vagy pszeudoprogressziója miatt következik be. Jelenleg nincs olyan vérvizsgálat vagy jelek a képalkotó filmeken, amelyek hasznosak lennének e megkülönböztetések meghozatalában. A pszeudoprogresszió differenciáldiagnózisa a következőket tartalmazza:
- Igazi progresszió: A valódi progresszió azt jelenti, hogy a daganat az immunterápia alkalmazása ellenére is tovább növekszik, hasonló növekedéssel, mint ami várható lenne, ha nem végeznének kezelést.
- Hiperprogresszió: Kevés olyan embernél, akinek kontrollpont-gátlókat adnak, daganat növekedhet gyorsabban mint várható lenne, ha nem adnának kezelést. A hiperprogressziónak nincs általánosan elfogadott meghatározása, de a vizsgálatok során alkalmazott intézkedések közé tartozik a kezelés sikertelenségéig eltelt idő, amely kevesebb, mint két hónap, a daganat terhelésének legalább 50% -os növekedése a kezelés előttihez képest, vagy egy mint kétszeres növekedés a ütemét vagy a progresszió sebessége.
- Interstitialis tüdőbetegség: Az immunterápia néha káros hatást okozhat az interstitialis tüdőbetegségben. A megállapításokat először nehéz lehet megkülönböztetni a növekvő tüdődaganattól (vagy tüdőmetasztázisoktól).
Döntéshozatal
Nincsenek konkrét iránymutatások a lehetséges pszeudoprogresszió megközelítéséhez, ehelyett a képalkotás, a klinikai tünetek és egyéb eredmények változásait mérlegelni kell minden egyes ember számára. Míg a múltban a kezelésre adott gyors válasz hiánya gyakran arra a következtetésre vezetett, hogy a kezelés hatástalan volt, fontos, hogy az immunterápiás gyógyszerek ne állítsák le a kezelést, amely hatékonynak bizonyulhat; néha olyan válaszokkal, amelyeket korábban ritkán láttak az előrehaladott rák kezelésében.
Kezelés / kezelés
A képalkotó vizsgálatok során egyre növekvőnek tűnő daganat (vagy áttétek) kezelése gondos klinikai megítéléstől függ, és minden ember számára egyedinek kell lennie.
Ha álprogresszió gyanúja merül fel, de a beteg stabil, akkor az immunterápiát általában folytatják, de gondos nyomon követési képalkotó vizsgálatokkal. Jelenleg nincs meghatározott protokoll, de sok orvos négy hét-nyolc hét múlva ellenőrzi a vizsgálatokat. Ez azt jelenti, hogy egyes esetekben a kezelésre adott válasz 12 hétig nem volt megfigyelhető pszeudoprogresszióval.
Prognózis
Azok az emberek, akiknek pszeudoprogressziója van, minden bizonnyal jobban járnak, mint azok, akiknek valódi progressziója van, de sokan kíváncsiak azokra, akik pszeudoprogresszióval rendelkeznek, összehasonlítva azokkal, akik azonnal reagálnak ezekre a gyógyszerekre. Összességében azok az emberek, akiknek pszeudoprogressziója van, általában hasonló eredményeket mutatnak, mint azok, akiknek nincs pszeudoprogressziója.
Egy 2016-os vizsgálat, amely különböző fejlett rákos megbetegedéseket, köztük melanomát, nem kissejtes tüdőrákot, kissejtes tüdőrákot és emlőrákot vizsgált, ellenőrzőpont-gátlókkal kezelték, és megállapította, hogy a pszeudoprogresszió viszonylag ritka, de nagy valószínűséggel jelezte, hogy az emberek egy év.
Megbirkózni
Míg az előrehaladott rákos megbetegedések, például a tüdőrák és a melanoma kezelése az utóbbi években jelentősen javult, a várakozás szorongását is magukkal hozták. Gyakran előfordul, hogy ezeknek a rákoknak a kezdeti tesztelése magában foglalja a következő generációs szekvenálást, olyan tesztelést, amely két-négy hétig nem hozhat eredményt. Ez a várakozási idő, bár hosszú, fontos a betegség megfelelő kezeléséhez. Például a nem kissejtes tüdőrákban szenvedő embereket, akiknek génmutációi és egyéb daganatos genomiális változásai vannak, célzott terápiákkal általában jobban szolgálják, és az immunterápia több kárt okozhat, mint hasznot.
Másképpen az a várakozás, hogy vajon a daganat méretének növekedése a felvételen álprogresszió-e vagy sem, szívszorító lehet, mivel az emberek azon gondolkodnak, vajon a kapott kezelés egyáltalán csinál-e valamit. Már ismeri a vizsgálati eredmények várakozásával kapcsolatos szorongást (scanxiety), ez kihívást jelenthet.
A szorongásra nincs egyszerű megoldás, de a másokkal való kapcsolat, főleg azok, akik hasonló várakozási játékkal szembesültek, felbecsülhetetlen értékű lehet. Néhány embernek lehetnek támogató csoportjai a közösségükben, de az online ráktámogató közösségek lehetővé teszik az emberek számára, hogy kapcsolatba lépjenek másokkal, akik 24/7 között nagyon hasonló út előtt állnak.
A barátok és a család számára a szorongás is intenzív lehet, és előfordulhat, hogy megpróbálja nevelni szeretteit arról, miért fontos a várakozás. Remélhetőleg, mivel ezek az újabb terápiák egyre ismertebbé válnak a nyilvánosság számára, az a történelmi nézet, miszerint a kezelést azonnal el kell kezdeni, és ha a kezelés nem működik azonnal, akkor le kell állítani, akkor annak megértése váltja fel, hogy ez miért változott most.