Tartalom
- Hogyan hátráltatja a HIV az oltások fejlesztését
- A leküzdés akadályai
- Széles körben semlegesítő antitestek stimulálása
- Az immunitás integritásának helyreállítása
- Lappangó HIV megrúgása és megölése
Bizonyos szempontból igazságos értékelés, tekintve, hogy még nem láttunk életképes oltójelöltet. Másrészt a tudósok valójában óriási lépéseket tettek az elmúlt években, és nagyobb betekintést nyertek a HIV-fertőzés összetett dinamikájába és a szervezet ilyen fertőzésre adott reakciójába. Annyira felkavaróak ezek az előrelépések, hogy egyesek manapság úgy gondolják, hogy az oltás a következő 15 évben lehetséges lehet (köztük Nobel-díjas és a HIV-felfedező Françoise Barré-Sinoussi).
Hogy egy ilyen vakcina megfizethető, biztonságos és könnyen beadható-e és terjeszthető-e a világ minden lakosságának számára, azt még várni kell. De amit biztosan tudunk, az az, hogy számos kulcsfontosságú akadályt meg kell oldani, ha bármelyik jelölt valaha túljut a koncepció bizonyításán.
Hogyan hátráltatja a HIV az oltások fejlesztését
A legalapvetőbb szempontból a HIV-vakcina kifejlesztésére irányuló erőfeszítéseket maga a vírus genetikai sokfélesége akadályozta. A HIV replikációs ciklusa nem csak gyors (valamivel több, mint 24 óra), hanem hajlamos a gyakori hibákra is, ami önmagának mutált másolatait törli ki, amelyek új törzsekké rekombinálódnak, amikor a vírus emberről emberre terjed. Egyetlen vakcina kifejlesztése, amely képes több mint 60 domináns törzs felszámolására, valamint a rekombináns törzsek sokasága és globális szinten is, még nagyobb kihívást jelent, amikor a hagyományos vakcinák csak korlátozott számú vírustörzs ellen képesek megvédeni.
Másodszor, a HIV elleni küzdelem robusztus választ igényel az immunrendszertől, és ez megint ott, ahol a rendszerek kudarcot vallanak. Hagyományosan a speciális fehérvérsejtek, az úgynevezett CD4 T-sejtek, úgy indítják el a választ, hogy a gyilkos sejteket a fertőzés helyére jelzik. Ironikus módon ezek a sejtek a HIV fertőzés célpontjai. Ezzel a HIV elősegíti a szervezet védekező képességét, mivel a CD4 populáció szisztematikusan kimerül, ami az immunkimerülésnek nevezett védekezés esetleges lebomlását eredményezi.
Végül a HIV felszámolását meghiúsítja a vírus azon képessége, hogy elbújjon a szervezet immunvédelme elől. Nem sokkal a fertőzés után, miközben más HIV szabadon kering a véráramban, a vírusok egy része (az úgynevezett provirus) beágyazódik rejtett sejtszentélyekbe (látens tartályokba). Miután belépett ezekbe a sejtekbe, a HIV-t megvédik a detektálástól.
A gazda sejt megfertőzése és megölése helyett a látens HIV ép genetikai anyagával osztozik a gazda mellett. Ez azt jelenti, hogy még akkor is, ha a szabadon keringő HIV-t megölik, a "rejtett" HIV képes reagálni és újrakezdeni a fertőzést.
A leküzdés akadályai
Az elmúlt években világossá vált, hogy ezeknek az akadályoknak a leküzdéséhez több ágú stratégiára lesz szükség, és hogy egyetlen megközelítés valószínűleg nem fogja elérni a sterilizáló vakcina kifejlesztéséhez szükséges célokat.
A stratégia fő alkotóelemeinek ezért a következőkre kell kitérniük:
- A genetikai HIV törzsek sokaságának semlegesítésére szolgáló módszerek
- A védekezéshez szükséges megfelelő immunválasz kiváltásának módjai
- Az immunrendszer integritásának fenntartásának módjai
- A látens vírusok eltávolításának és megsemmisítésének módjai
Ezen javasolt stratégiák közül sok halad, különféle hatékonysággal és sikerrel, és nagyjából a következőképpen határozható meg:
Széles körben semlegesítő antitestek stimulálása
A HIV-fertőzöttek között van egy elit kontrollernek (EC) nevezett személyek egy része, akik természetesnek látszanak természetes rezisztenciával a HIV ellen. Az elmúlt években a tudósok elkezdték azonosítani azokat a specifikus genetikai mutációkat, amelyekről véleményük szerint ezt a természetes, védő választ adják. Köztük van egy speciális védekező fehérjék egy része, amelyek széles körben semlegesítő antitestek (vagy bNAb-k) néven ismertek.
Az antitestek megvédik a testet egy adott betegséget okozó ágenssel (kórokozóval) szemben. A legtöbb nem széles körben semlegesítő antitest, vagyis csak egy vagy több kórokozót ölnek meg.
Egyes nemrégiben felfedezett bNA-k képesek megölni a HIV-variánsok széles spektrumát - egyes esetekben akár 95% -ot is -, ezáltal korlátozva a vírus fertőzési és terjedési képességét.
A mai napig a tudósoknak még nem sikerült meghatározniuk a bNAb-válasz kiváltásának hatékony módját azokra a szintekre, ahol védőnek tekinthetők, és hogy egy ilyen válasz kialakulása valószínűleg hónapokat vagy akár éveket vesz igénybe. A helyzetet még tovább bonyolítja az a tény, hogy még nem tudjuk, hogy ezen bNAb-k stimulálása káros lehet-e a szervezet saját sejtjeivel szemben, és tagadhatja-e az esetleges előnyös kezelést.
Ennek ellenére nagy hangsúlyt fektetnek a bNAbs közvetlen beoltására HIV-fertőzésben szenvedő emberekbe. Az egyik ilyen bNAb, 3BNC117 néven ismert, nemcsak az új sejtek fertőzését gátolja, hanem a HIV-fertőzött sejteket is megtisztítja. Egy ilyen megközelítés egy nap lehetővé teheti a terápia alternatív vagy kiegészítő megközelítését a vírussal már fertőzött emberek számára.
Az immunitás integritásának helyreállítása
Még akkor is, ha a tudósok képesek lennének hatékonyan kiváltani a bnAbs termelését, valószínűleg robusztus immunválaszra lenne szükség. Ezt nagy kihívásnak tekintik, mivel a HIV maga okoz immunhiányt azáltal, hogy aktívan elpusztítja a "segítő" CD4 T-sejteket.
Továbbá, a szervezet képes úgy küzdeni a HIV ellen, hogy az úgynevezett "gyilkos" CD8 T-sejtek az idő múlásával fokozatosan csökkennek, mivel a test átesik az úgynevezett immunkimerülésen. Krónikus fertőzés során az immunrendszer folyamatosan szabályozza önmagát annak biztosítása érdekében, hogy ne legyen túlstimulálva (autoimmun betegséget okozva) vagy alulbecsülve (lehetővé téve a kórokozók akadálytalan terjedését).
Különösen a hosszú távú HIV-fertőzés alatt az inaktiváció következménye lehet, mivel a CD4 sejtek fokozatosan eltörlődnek, és a test kevésbé képes azonosítani a kórokozót (hasonló a helyzet a rákos betegekéhez). Amikor ez megtörténik, az immunrendszer akaratlanul "fékezi" a megfelelő reakciót, így egyre kevésbé képes megvédeni magát.
Az Emory Egyetem tudósai elkezdték feltárni az úgynevezett klónozott antitestek alkalmazását ipilimumab, amelyek képesek lehetnek a "fékek felszabadítására" és új lendületet adni a CD8 T-sejtek termelésére.
Az egyik lelkesebben befogadott kutatás, amely jelenleg a főemlős-kísérletek során zajlik, egy közös herpeszvírus CMV nevű fogyatékos "héjának" használatát foglalja magában, amelybe a SIV (a HIV prímás verziója) nem betegségeket okozó fragmenseit illesztik be. . Amikor az alanyokat genetikailag megváltoztatott CMV-vel oltják be, a test az "ál" fertőzésre úgy reagált, hogy felgyorsította a CD8 T-sejtek termelését, hogy elhárítsa a véleményük szerint SIV-t.
A CMV-modellt különösen meggyőzővé teszi az a tény, hogy a herpeszvírus nem ürül ki a szervezetből, mint egy megfázásos vírus, hanem folyamatosan és folyamatosan replikálódik. Azt, hogy ez hosszú távú immunvédelmet nyújt-e, még meg kell határozni, de meggyőző bizonyítékot nyújt.
Lappangó HIV megrúgása és megölése
A HIV-vakcina kifejlesztésének egyik legnagyobb akadálya az a sebesség, amellyel a vírus képes látens tárolókat létrehozni az immunfelismerés elkerülése érdekében. Úgy gondolják, hogy ez akár négy órán belül megtörténhet abban az esetben, ha az anális szex átterjed, és gyorsan átkerül a fertőzés helyéről a nyirokcsomókba, akár négy napig más típusú szexuális vagy nem szexuális átvitel esetén.
A mai napig nem vagyunk teljesen biztosak abban, hogy ezek a víztározók milyen kiterjedtek vagy nagyméretűek lehetnek, és abban sem, hogy képesek-e vírus visszapattanást (azaz vírus visszatérést) okozni azokban, akiket úgy gondolnak, hogy megtisztultak a fertőzéstől.
A kutatás legagresszívabb aspektusai közé tartozik egy úgynevezett "kick-kill" stratégia, amelynek során olyan stimulánsokat használnak, amelyek képesek a rejtett HIV rejtekéből "kirúgni", ezáltal egy másodlagos ágens vagy stratégia lehetővé teszi az újonnan kitett vírus "megölését".
Ebben a tekintetben a tudósok némi sikert arattak az úgynevezett HDAC-gátlóknak, amelyeket hagyományosan epilepszia és hangulati rendellenességek kezelésére használtak. Míg a tanulmányok kimutatták, hogy az újabb HDAC gyógyszerek képesek egy alvó vírust "felébreszteni", még egyik sem tudta megtisztítani a tárolókat, vagy akár csökkenteni sem tudta méretüket. A HDAC és más új szerek (köztük a napsugárzással összefüggő bőrrák kezelésére használt PEP005) együttes alkalmazásával kapcsolatban jelenleg reményeket fűznek.
Problémásabb azonban az a tény, hogy a HDAC inhibitorok potenciálisan toxicitást és az immunválasz elnyomását okozhatják. Ennek eredményeként a tudósok egy olyan gyógyszercsoportot is megvizsgálnak, az úgynevezett TLA agonistákat, amelyek úgy tűnik, hogy képesek immunválaszt gerjeszteni, nem pedig a vírust rejtegetésük elől "rombolni". A korai prímás vizsgálatok ígéretesek voltak, nemcsak a látens tározók mérhető csökkenése, hanem a CD8 "gyilkos" sejtek aktivációjának jelentős növekedése is.