Tartalom
- Célzott terápia és immunterápia kombinálása
- Célzott terápia (BRAF-gátló és MEK-gátló)
- Immun terápia
- Kihívások a célzott terápia és az immunterápia összehasonlításában
- Hármas terápia
- Használ
Míg mind a célzott terápia (BRAF és MEK inhibitorok), mind az immunterápia (ellenőrző pont inhibitorok) jelentősen javította a túlélést, minden megközelítésnek vannak előnyei és hátrányai, amelyeket figyelembe kell venni a kezelés kiválasztásakor.
BRAF mutációk a rákbanCélzott terápia és immunterápia kombinálása
A hármas terápia, vagy két célzott terápiás gyógyszer kombinálása a melanoma immunterápiás gyógyszerével potenciális válasz egy nagyon kihívást jelentő döntésre, amellyel az embereknek metasztatikus vagy lokálisan előrehaladott, operálhatatlan melanóma diagnosztizálásakor kell szembenézniük.
Ez a két viszonylag új előrelépés a melanoma kezelésében jelentősen meghosszabbította a túlélést, de mindkettőnek megvannak a maga előnyei és hátrányai.
A két megközelítés kombinálására tervezett korai tanulmányok sikertelenek voltak (túl sok mellékhatás volt), de négy közelmúltbeli klinikai vizsgálat bebizonyította, hogy a kombináció önmagában több megközelítésnél is kezelhető mellékhatásokkal javíthatja az eredményeket.
Mielőtt megvitatnánk a célzott terápia és a melanoma elleni immunterápiás gyógyszerek kombinálásának lehetséges előnyeit és kockázatait, célszerű ezt a két megközelítést külön megvizsgálni, tekintettel azokra saját előnyök és kockázatok.
Sok embernek még mindig választania kell ezek közül a kezelések között, és még azok számára is, akik a kombinált terápiát választják, hasznos tudni az egyes gyógyszerek előnyeit és kockázatait.
Célzott terápia (BRAF-gátló és MEK-gátló)
Míg egyes rákokban számos genetikai változás van, amely "hajtja" a daganat növekedését, egyes rákokban specifikus génmutációk vagy más genomiális változások vannak, amelyek elsősorban a tumor növekedéséért felelősek. A gének kódolják a fehérjéket, és ezek a fehérjék viszont valamilyen módon jelként működnek a tumor növekedésének elősegítésére.
Azokat a gyógyszereket, amelyek ezeket a specifikus fehérjéket vagy utakat célozzák meg a rák növekedésében, célzott terápiának nevezzük, és mivel zavarják a rák növekedését okozó utat, gyakran (legalább ideiglenesen) leállíthatják növekedését.
Mivel a célzott terápiák specifikus utakat céloznak meg, hajlamosak sok olyan ember számára működni, akiknek olyan tumorai vannak, amelyek egy adott mutációt tartalmaznak. Ennek a mechanizmusnak köszönhetően általában kevesebb mellékhatásuk van, mint az olyan kezeléseknek, mint a kemoterápia.
A BRAF V600 pozitív melanómában szenvedők célzott terápiája magában foglalja mind a BRAF inhibitor, mind a MEK inhibitor alkalmazását. Míg az ellenállás a legtöbb embernél kialakul, addig az idő, amíg az ellenállás kialakul, hosszabb, ha a kombinációt alkalmazzák. Ez ellentmondásosnak tűnik, de a mellékhatások gyakorisága valójában alacsonyabb azoknál az embereknél, akik a két inhibitor kombinációját kapják, nem pedig egyedül a BRAF-gátlót.
A célzott terápiás gyógyszerek lassítják vagy leállítják a rák növekedését, de (ritka kivételekkel) nem gyógyítják meg a rákot. Ha a gyógyszereket abbahagyják, a rák újra növekedni kezd.
Előnyök és hátrányok
A célzott terápia egyértelmű előnye az immunterápiával szemben (amikor választani kell a kettő közül), hogy a célzott terápiák az emberek nagyobb hányadánál működnek.
A célzott terápia legnagyobb hátránya, hogy az ellenállás idővel kialakul (általában a gyógyszer kezdetétől számított kilenc hónaptól 12 hónapig). Az immunterápiával ellentétben a gyógyszereket hosszú távon kell folytatni a hatékonyság érdekében, és ez nagyon költséges lehet.
Néhány friss tanulmány azt sugallja, hogy tartós válaszok (hosszú távú válaszok) néha csak célzott terápiával lehetségesek. Ennek ellenére egy 2020-as tanulmány megállapítja, hogy az emberek legfeljebb 20% -ának van tartós válasza (öt évnél hosszabb válasz) ezekre a gyógyszerekre.
A 2019-es tanulmány a Tafinlar (dabrafenib) és a Mekinist (trametinib) kombinációját vizsgálta ötéves időszak alatt. Megállapította, hogy a BRAF V600E vagy V600K mutációval rendelkező emberek nagyjából egyharmadának volt hosszú távú előnye a gyógyszerekről.
Ennek az ellenállásnak a leküzdése érdekében a kutatók mind az immunterápiás gyógyszer hozzáadásának lehetőségét (az alábbiakban), mind az út más területeinek blokkolását vizsgálták.
Célzott terápiás gyógyszerek
Számos különböző BRAF és MEK inhibitor létezik, és ez zavaró lehet, ha megvizsgáljuk a lehetséges kombinációs lehetőségeket.
A jelenleg elérhető BRAF inhibitorok a következők:
- Zelboraf (vemurafenib): Ez volt az első gyógyszer, amelyet 2011-ben engedélyeztek a BRAF V600E mutációkra.
- Tafinlar (dabrafenib): A Tafinlar-t (Mekinist-szel kombinálva) 2013-ban hagyták jóvá mind a V600 E, mind a V600K mutációkra.
- Braftovi (encorafenib)
A MEK inhibitorok a következők:
- Mekinist (trametinib)
- Cotellic (kobimetinib)
- Mektovi (binimetinib)
Immun terápia
Az immunterápia a rák megközelítése, amely vagy az immunrendszert, vagy az immunrendszer alapelveit használja a rák kezelésére.
Az immunterápia sokféle lehet, az ellenőrző pont gátlói az a kategória, amelyet jelenleg a melanoma kezelésére használnak. Ezek a gyógyszerek úgy működnek, hogy lényegében "leveszik a fékeket" saját immunrendszerünkről, hogy harcolni tudjanak a rákos sejtekkel. Immunrendszerünk tudja, hogyan lehet leküzdeni a rákot, de a rákos megbetegedések megtalálták a módját, hogy "elbújjanak" az immunrendszer elől, néha a test normál sejtjeinek (a tumor mikrokörnyezet) toborzásával.
Előnyök és hátrányok
A kontrollpont gátlóinak előnye a célzott terápiával szemben annak esélye, hogy egy személy hosszú távú / tartós választ kap a gyógyszeres kezelésre (az úgynevezett tartós válasz). Noha nem szinonimája a gyógymódnak, a tartós válasz azt jelenti, hogy egyes emberek számára a rákos megbetegedésük növekedését hosszú ideig ellenőrzik; talán sok évig.
Ezen túlmenően, és a rák legtöbb kezelésével ellentétben, az előny jóval a gyógyszerek leállítása után is folytatódhat (bár a gyógyszerek abbahagyásának időpontja még mindig bizonytalan). Ez elméletileg hosszú távon olcsóbb lehet. Annak a lehetősége is fennáll, bár túl korai tudni, hogy néhány, ezekkel a gyógyszerekkel kezelt ember meggyógyulhat. Ennek oka az, hogy a gyógyszerek a szervezetben immunválaszra késztethetik a rákot, amely jóval a gyógyszerek eltávolítása után is folytatódik.
Nagy hátránya, hogy kevesebben reagálnak az immunterápiára (ellenőrző pont gátlók).
Immunterápiás gyógyszerek
Néhány melanoma esetén alkalmazott ellenőrző pont-gátló a következő:
- Imfinzi (atezolizumab)
- Yervoy (ipilimumab)
- Keytruda (pembrolizumab)
- Opdivo (nivolumab)
- PDR-001 (spartalizumab)
Kihívások a célzott terápia és az immunterápia összehasonlításában
Fontos megjegyezni, hogy nehéz összehasonlítani a célzott terápiákat vizsgáló tanulmányokat egyedül az immunterápiákkal. Az immunterápiás gyógyszerek melanomára gyakorolt hatását vizsgáló tanulmányok gyakran mindenkit megvizsgálnak ezeken a gyógyszereken, függetlenül attól, hogy BRAF-mutációval rendelkeznek-e vagy sem. A célzott terápiát vizsgáló tanulmányok csak olyan embereket foglalnak magukban, akiknek BRAF-mutációkkal járó daganata van.
Mivel a BRAF-mutációkat tartalmazó melanomák általában más prognózissal rendelkeznek, mint azok, amelyek nem, ezeket a vizsgálatokat nem lehet közvetlenül összehasonlítani.
Meggyógyul-e valaha a rák?Hármas terápia
Míg a kétféle terápia kombinálásának korai kísérletei sikertelenek voltak (túl sok mellékhatás), újabb kutatások azt találták, hogy a kombináció időnként ésszerű mellékhatásokkal javíthatja a túlélést.
Négy különálló klinikai vizsgálat figyelemreméltó:
- Klinikai vizsgálat Imfinzi, Zelboraf, és Cotellic. 39 beteget vontak be.
- Klinikai vizsgálat spartalizumab, Tafinlar,és Mekinist. 36 beteget vontak be.
- Klinikai vizsgálat Keytruda, Tafinlar,és Mekinist. 15 fő beiratkozott.
- Egy klinikai vizsgálat (a fenti vizsgálatot követően) két csoportot vett fel. Egy használt Keytruda, Tafinlar, és Mekinist a másik pedig megkapta Tafinlar, Mekinist, és egy placebo (60 fő).
Összességében a válaszok aránya (63% és 75%) a kezelések kombinációjával magasabb volt, mint amire csak az immunterápiával lehet számítani. A válaszarányok különböző vizsgálatokban változtak, de célzott terápia esetén általában 75%, immunterápiával 33-40% között mozognak.
A válasz medián időtartama (a válasz meddig tartott) hosszabb volt, mint általában csak a célzott terápia vagy az immunterápia esetében, és jelentős számú embernek volt tartós válasza, amely a vizsgálat megjelenésekor is folytatódott.
Például egy tanulmányban az objektív válaszarány 71,8%, a válasz medián időtartama 17,4 hónap volt, és az emberek 39,3% -a továbbra is reagált a gyógyszerre, amikor a tanulmány megjelent (a tanulmány III. Fázisú vizsgálatként folytatódik) .
Abban a tanulmányban, amelyben a kombinált terápiát összehasonlították a célzott terápiával és egy placebóval, jobb eredmények születtek. A progresszió nélküli túlélés mediánja nagyjából hat hónappal hosszabb volt.
Gépezet
Ahelyett, hogy egyszerűen több gyógyszer előnye lenne, úgy gondolják, hogy e terápiák kombinálása szinergikus lehet.
Például a célzott terápiák segíthetnek megakadályozni a rák terjedését, míg az immunterápiás gyógyszer stimulálja az immunrendszert a jelenlévő rákos sejtek megtámadására. Bizonyos bizonyítékok vannak arra, hogy ez a helyzet, a triplett terápiában részesülő emberek daganataiban átlagosan több T-sejt van jelen a daganataikban (a BRAF-gátlók növelhetik az immunterápiával kezelt T-sejtek behatolási képességét a daganatban).
Léteznek olyan mechanizmusok is, amelyeket itt részletezhetünk, például hogyan befolyásolhatja a kombináció a daganatot körülvevő területet (a tumor mikrokörnyezetét) és az immunfelügyeletet.
Használ
A hármas terápia még mindig vizsgálati jellegű, bár aktív klinikai vizsgálatok folyamatban vannak, és a használat a közeljövőben sokkal szélesebb körben elterjedhet.
A hármas terápiát metasztatikus vagy nem reszekálható (lokálisan előrehaladott) melanómában szenvedők számára tervezték, és valószínűleg első vonalbeli terápiának fogják jóváhagyni. Csak azok számára alkalmazható, akiknek BRAF-pozitív melanómájuk van (a metasztatikus melanómában szenvedők nagyjából 50% -a), mivel a BRAF-gátlók valóban növelhetik azoknak a daganatoknak a növekedését, amelyek nem hordozzák a BRAF-mutációkat.
A hármas terápiára vonatkozó speciális klinikai vizsgálatokban gyakran vannak olyan speciális követelmények, amelyeknek meg kell felelniük a részvételhez, például általános egészségi állapot (jó teljesítményállapot) stb.
Tesztelés
A BRAF mutációk vizsgálata történhet szövetmintával (biopsziából) vagy vérmintával (folyékony biopszia). Az egyes módszereknek vannak előnyei és hátrányai, és egyes esetekben az onkológusok javasolják mindkettő tesztelését, ha lehetséges.
Két cél van, amelyek gyakran megzavarják a célzott terápiát fontoló embereket. Az egyik a heterogenitás, vagy az, hogy a daganatok hogyan különbözhetnek az egyes régiókban. Például egy melanoma lehet BRAF pozitív az egyik régióban, és negatív egy másik régióban.
Egy másik kihívást jelentő fogalom a diszkordancia, vagy az, hogy a daganatok hogyan változhatnak az idő múlásával. A kezdetben BRAF negatív daganat előrehaladásakor vagy terjedésekor BRAF pozitívvá válhat. A rák folyamatosan változik és új mutációkat fejleszt ki, köztük olyanokat, amelyek a rák növekedését ösztönzik.
A Triplet Therapy használata előtt
A hármas terápia alkalmazása előtt fontos megértenie a lehetséges kockázatokat és előnyöket Önnek, mint egyénnek. Klinikai vizsgálatokban és újonnan jóváhagyott gyógyszerekkel azt is meg kell értenie, hogy a terápia ritka vagy ritka mellékhatásait még nem lehetett észlelni. A gyógyszerek forgalomba hozatal utáni felügyelete néha olyan nemkívánatos hatásokat tár fel, amelyeket korábban nem láttak vagy előre jeleztek.
Kábítószerek és adagok
A gyógyszerek dózisa és ütemezése az alkalmazott gyógyszerek speciális kombinációjától függően változik. Amint megjegyeztük, a BRAF / MEK inhibitorok és az immunterápiás gyógyszerek számos különböző kombinációját értékelik.
A BRAF és MEK inhibitorokat szájon át alkalmazzák, a leggyakoribb gyógyszereket naponta kétszer, éhgyomorra alkalmazzák. Fontos, hogy beszéljen orvosával arról, mit tegyen, ha véletlenül kihagy egy adagot. A kontrollpont inhibitorokat intravénásan adják be egy infúziós központban.
Mellékhatások
A várható mellékhatások az Ön által felírt gyógyszerektől függően változhatnak.
- A BRAF / MEK inhibitorok mellékhatásai közé tartozik a bőr megvastagodása és kiütések, hasmenés, láz, hidegrázás, ízületi fájdalmak és fáradtság.
- A kontrollpont gátlók leggyakoribb mellékhatásai közé tartozik a gyulladás (a tüdő, a bőr, a gyomor-bél traktus és még sok más) és az endokrin problémák (például hypothyreosis).
Kissé meglepő, hogy a BRAF inhibitor és a MEK inhibitor kombinációja általában kevesebb mellékhatást okoz, mint az önmagában alkalmazott gyógyszerek bármelyike
Figyelmeztetések és kölcsönhatások
Idősebb embereknél a BRAF-gátlókkal történő mellékhatások kockázata megnő, és a 75 évesnél idősebbeket nagyon szorosan ellenőrizni kell.
A BRAF-gátlókat nem szabad olyan embereknél alkalmazni, akiknek olyan tumorai vannak, amelyek nem tartalmaznak BRAF-mutációkat, mivel ezek a gyógyszerek valóban a rák gyorsabb növekedéséhez vezethetnek.
Egy szó Verywellből
Jelentős előrelépés történt a metasztatikus melanoma kezelésében mind célzott terápiával, mind immunterápiával, és most ezeknek a kezeléseknek a kombinációja a túlélés még nagyobb javulására utal. Ha a kezelések ezt gyorsan megváltoztatják, kihívást jelenthet naprakész információk megtalálása a döntések meghozatalában.
Fontos, hogy sok kérdést feltegyünk. Hasznos lehet egy második vélemény megszerzése egy rákközpontban, amelynek orvosai csak a melanómára szakosodtak. Az online kapcsolat a metasztatikus melanoma rák közösségével szintén felbecsülhetetlen lehet, és támogatási forrás lehet még akkor is, ha megismered a betegségedről szóló legfrissebb információkat.