Tartalom
- Meghatározás
- Pontosság és személyre szabott
- Milyen gyakran lehet használni?
- Diagnosztikai tesztek
- Előnyök
- Kihívások
- Felhasználások és példák
- Mellékhatások
Az emberi genom és az immunológia további megértésével számos új terápiát fejlesztettek ki, amelyeket úgy terveztek, hogy megcélozzák a rák növekedésének specifikus molekuláris változásait és útjait, vagy olyan módszereket, amelyek segítségével a rák megtanulta elkerülni az immunrendszert. A génprofil és a következő generációs szekvenálás segíthet az orvosoknak megtalálni az ilyen ráktípusokban szenvedő emberek azon alcsoportjait, akik reagálhatnak olyan terápiákra, amelyek közvetlenül ezeket a változásokat célozzák.
Ma úgy gondolják, hogy a rákos megbetegedések 40-50 százaléka precíziós gyógyszerrel kezelhető.
A következő részletek a precíziós gyógyszer működéséről, a szükséges vizsgálatokról, valamint néhány példa az ilyen módon rákos megbetegedésekre alkalmazott gyógyszerekre.
Meghatározás
A múltban a rákos megbetegedéseket elsősorban sejttípusok szerint osztották fel, valószínűleg két vagy három elsődleges ráktípus fordult elő egy adott szervben, például a tüdőben. Ma már tudjuk, hogy minden rák egyedi. Ha egy szobában 200 embernek tüdőrákja lenne, akkor molekuláris szempontból 200 egyedi rákfajtája lenne. Ellentétben a kemoterápiával, a gyorsan osztódó sejtek eltávolítására irányuló kezeléssel, a precíziós gyógyszer új kezeléseket foglal magában, amelyek vagy a rák növekedésének módját (célzott terápiák), vagy az immunrendszer kikerülését (immunterápiás gyógyszerek) célozzák meg.
Az Országos Rákkutató Intézet a precíziós orvostudományt olyan gyógyszerformaként határozza meg, amely az emberek génjeire, fehérjéire és környezetére vonatkozó információkat használja fel a betegségek megelőzésére, diagnosztizálására és kezelésére.
A rákos megbetegedéseknél a precíziós orvoslás a személy daganatára vonatkozó specifikus információkat használ fel a diagnózis felállításában, a kezelés megtervezésében, a kezelés eredményességének kiderítésében vagy a prognózis kialakításában. A precíziós gyógyszer példái közé tartozik a célzott terápiák alkalmazása a rákos sejtek bizonyos típusainak, például a HER2-pozitív emlőráksejtek kezelésére, vagy a tumor marker tesztje a rák diagnosztizálásához.
A farmakogenomika viszont a személyre szabott orvoslás azon ága, amely a daganat specifikus genetikai változásainak kezelésére szolgáló gyógyszerek megtalálására összpontosít.
Pontosság és személyre szabott
A precíziós gyógyszer és a valamivel régebbi kifejezés személyre szabott orvoslás kifejezéseket néha felcserélhető módon használják. A különbség az, hogy a régebbi kifejezés azt jelentette, hogy a kezeléseket kifejezetten minden ember számára tervezték. Ezzel szemben a precíziós gyógyszerrel a kezelések a tumorok rendellenességeire összpontosítanak genetikai tényezők, a környezet és az életmód alapján.
Milyen gyakran lehet használni?
Az, hogy rendelkezésre állnak-e precíziós gyógyszeres lehetőségek, és hány embert érinthetnek, a különböző rákos megbetegedésekben eltérő lehet. Például a Nemzetközi Tüdőrákkutatási Szövetség adatai szerint a tüdőrákos emberek körülbelül 60 százaléka olyan genetikai tulajdonságokkal rendelkező daganattal rendelkezik, amelyeknél precíziós gyógyszeres kezelés áll rendelkezésre. Mint ismeretesebb, valószínű, hogy ezek a számok növekedni fognak.
Bár itt a rákra összpontosítunk, az orvostudománynak vannak más területei, ahol a precíziós gyógyszert is alkalmazzák. Egyszerű példa arra, hogy az ember vérét vérátömlesztés előtt teszteljük.
Diagnosztikai tesztek
Mielőtt a daganat precíziós gyógyszeres terápiákkal (farmakogenomikával) kezelhető lenne, meg kell határozni a tumor molekuláris jellemzőit. A hagyományos tesztektől eltérően, például mikroszkóp alatt vizsgálják a rákos sejteket, a tumorokat molekuláris szinten kell elemezni.
A molekuláris profilozás a rákos sejtekben genetikai változásokat keres, például olyan mutációt vagy átrendeződést, amely a rák legnagyobb gyengesége. Pontosabban, ez a fajta profilozás olyan mutációkat vagy más változásokat keres a génekben, amelyek kódolják azokat a fehérjéket, amelyek a tumor növekedését vezérlik, vagy jelzik a tumor útvonalát.
A következő generációs szekvenálás összetettebb, mint a molekuláris profilozás. Számos olyan genetikai változást keres, amelyek a rákok széles körével társulhatnak.
A rákos sejtek mutációiról beszélni nagyon zavaró lehet, mivel két különböző típusú mutációt tárgyalnak:
- Szerzett mutációk. Ezek azok a mutációk, amelyeket a daganatok molekuláris profilozásával detektálnak. Születés után keletkeznek abban a folyamatban, amikor egy sejt rákos sejtekké válik. A mutáció csak a rákos sejtekben van jelen, és nem a test összes sejtjében, és az itt tárgyalt célzott terápiák "célpontja".
- Örökletes mutációk (csíravonal mutációk). Ezek születésüktől fogva jelen vannak, és egyes esetekben növelhetik a rák kialakulásának kockázatát. Míg ezeket a mutációkat leggyakrabban annak tesztelésére használják, hogy megtudják, ha egy személy hajlamos a rákra, vagy ha ez a családjában fut, célzott terápiákkal nem foglalkoznak velük.
Ennek ellenére megtudjuk, hogy egyes örökletes mutációk befolyásolhatják a daganat viselkedését. A daganat ezen információk alapján történő kezelése (ideértve a családi mutációk vizsgálatát is) így a precíziós orvoslás alá tartozik.
Örökletes (Germline) vs. megszerzett (szomatikus) génmutációkA molekuláris profilozás és a következő generációs szekvenálás olyan genetikai változásokat keres a tumorsejtekben, amelyek reagálhatnak a célzott terápiákra. A terápia másik nagy új formája azonban az immunterápia, amelyek olyan gyógyszerek, amelyek leegyszerűsítve működnek az immunrendszer fellendítésével.
Például tüdőrák esetén ma már négy olyan immunterápiás gyógyszer létezik, amelyek engedélyezettek az előrehaladott betegségre. Tudjuk azonban, hogy ezek nem mindenkinél működnek.
Néhány ember nagyon drámai módon reagál az immunterápiás gyógyszerekre, míg mások úgy tűnik, nem reagálnak, vagy rákuk még súlyosbodik is.
Míg a tudomány fiatal, a kutatók keresik a módját annak meghatározására, hogy ki reagál ezekre a gyógyszerekre, amit nem lehet mikroszkóp alatt meghatározni. Jelenleg két megközelítés létezik a páciens immunterápiára való reagálásának tesztelésére, de további kutatásokra mindenképpen szükség van:
- PD-L1 tesztelés néha meg tudja jósolni, hogy ki reagál az immunterápiára, de ez nem mindig pontos. Még azok az emberek is, akik alacsony PD-L1 (az immunrendszert elnyomó fehérje) szinttel rendelkeznek, néha nagyon jól reagálnak.
- Tumor mutációs teher (TMB) a közelmúltban a válasz előrejelzésének másik módszereként értékelték. A TMB a tumorban jelenlévő mutációk számát méri, és azok, akiknek magasabb a TMB-je, gyakran jobban reagálnak az immunterápiás gyógyszerekre. Ennek van értelme, mivel az immunrendszert úgy tervezték, hogy megtámadja az idegen anyagokat (beleértve a rákos sejteket is), és a több mutációval rendelkező sejtek kórosabbnak tűnhetnek.
Előnyök
A precíziós gyógyszer legnyilvánvalóbb előnye, hogy lehetővé teszi az orvos számára, hogy testre szabja a rák kezelését a rákos sejtekre vonatkozó további információk alapján.
Ez egyszerre növeli annak esélyét, hogy egy személy reagáljon a kezelésre, és csökkenti annak esélyét, hogy egy személynek meg kell birkóznia a nem megfelelő kezelés mellékhatásával.
Ennek egyik példája a Tarceva nevű eGFR inhibitor (erlotinib) alkalmazása. Amikor ezt a terápiát először jóváhagyták tüdőrák ellen, gyakran egy mindenki számára megfelelő mentalitással írták fel, vagyis sok különböző esetre írták fel. Ilyen módon csak néhány ember (körülbelül 15 százalék) válaszolt.
Később a génprofilozás lehetővé tette az orvosok számára, hogy megállapítsák, melyiknek van daganata eGFR mutációval, és melyiknek nincs. Amikor a Tarceva-t a specifikus mutációval rendelkező embereknek adták, sokkal több ember reagált (nagyjából 80 százalék).
Azóta további teszteket és gyógyszereket fejlesztettek ki annak érdekében, hogy egy másik gyógyszer (Tagrisso) alkalmazható olyan emberek kezelésére, akik egy bizonyos típusú eGFR mutációval (T790M) nem reagálnak a Tarceva-ra. A közelmúltban a Tagrisso az eGFR mutációkat hordozó tüdőrákos daganatokban a Tarceva-nál hatásosabb gyógyszerként bizonyított. Az újabb generációk és a specifikusabb kezelések révén több beteg reagál pozitívan az individualizált kezelésre.
Kihívások
A precíziós gyógyszer még mindig gyerekcipőben járhat, és számos kihívás kíséri.
Jogosultság. Még akkor is, ha mutációk találhatók a tumorsejtekben (és valószínű, hogy még sok más felfedezésre vár), rendelkezésre állnak olyan célzott gyógyszerek, amelyek ezeknek a változásoknak csak egy részével foglalkoznak, vagy jóváhagyott, vagy a klinikai vizsgálatokban kaphatók. Ezenkívül még akkor sem működnek, ha ezeket a gyógyszereket egy adott mutáció kezelésére használják.
Nem mindenkit tesztelnek.A tudomány olyan gyorsan változik, hogy sok orvos nincs tisztában az összes rendelkezésre álló tesztelési lehetőséggel, például a következő generációs szekvenálással. Tesztelés nélkül sokan nincsenek tisztában azzal, hogy van lehetőségük. Ez az egyik oka annak, hogy olyan fontos megismerni a rákot, és a saját szószólója lenni.
Ellenállás. Számos célzott terápia során az ellenállás idővel kialakul. A rákos sejtek kitalálják a növekedés és osztódás módját, hogy a megcélzott gyógyszer ténylegesen megkerülje.
Az ellenőrzés nem gyógyulást jelent. A legtöbb célzott terápia egy ideig képes irányítani a daganatot, amíg a rezisztencia kialakul - nem gyógyítják meg a rákot. A rák megújulhat vagy előrehaladhat a kezelés leállításakor. Bizonyos esetekben egyes immunterápiás gyógyszerek előnyei a gyógyszer abbahagyása után is fennmaradhatnak, és néhány nem gyakori esetben gyógyíthatják a rákot (tartós válaszként ismert).
A klinikai vizsgálatokban való részvétel hiánya.A terápiákat tesztelni kell, mielőtt mindenki számára jóváhagynák őket, és túl kevés olyan embert vesznek fel, akik klinikai vizsgálatban részesülnek. A kisebbségi csoportok a klinikai vizsgálatokban is jelentősen alulreprezentáltak, így az eredmények nem feltétlenül tükrözik, hogy egy gyógyszer hogyan teljesít sokféle embercsoportban.
Költség. Egyes egészségbiztosítási kötvények nem fedik le a génprofil tesztek egészét vagy egy részét. Egyesek csak néhány mutáció tesztelésére terjednek ki, nem pedig egy átfogóbb szűrésre, mint például az Foundation Medicine (egy genomikai tesztet végző vállalat) tesztelésére. Ezek a tesztek megfizethetetlenül drágák lehetnek azok számára, akiknek zsebből kell fizetniük.
Magánélet. A precíziós gyógyszerrel való előrelépés érdekében nagyszámú embertől szükséges adatok. Ez kihívást jelenthet, mivel egyre többen félnek a magánélet elvesztésétől, amely a genetikai tesztek során bekövetkezhet.
Időzítés. Néhány ember, aki jogosult lehet ezekre a kezelésekre, a diagnózis idején nagyon betegek, és előfordulhat, hogy nincs elegendő idejük a teszt elvégzéséhez, az eredmények megvárására és a gyógyszerek megkapására.
Felhasználások és példák
Az emlőrák kategóriákban határozható meg a mikroszkóp alatt látható sejttípusok alapján, mint például a ductalis carcinoma, amely a mellvezetékeket szegélyező sejtekben keletkezik, és a lobularis carcinoma, amely a mell lobules sejtjeiben keletkezik.
Hagyományosan az emlőrákokat úgy kezelik, mintha egyfajta betegség lenne, műtéttel, kemoterápiával és / vagy sugárzással. A precíziós orvoslás magában foglalja a daganatok molekuláris jellemzőinek tesztelését.
Például egyes emlőrákok ösztrogén receptor pozitívak, míg mások HER2 / neu pozitívak lehetnek. HER2 pozitív emlőrák esetén a tumorsejtekben megnövekedett a HER2 gének száma (amplifikációja). Ezek a HER2-gének olyan fehérjéket kódolnak, amelyek receptorokként működnek egyes emlőrákos sejtek felszínén. A test növekedési tényezői ezután kötődnek ezekhez a receptorokhoz, hogy a rák növekedését okozzák. A HER2 célzott terápiái, például a Herceptin és a Perjeta ezeket a fehérjéket célozzák meg, így a növekedési faktorok nem képesek megkötni és a rák növekedését okozni.
A tüdőrákokat mikroszkóp alatt sejttípusok szerint lehet lebontani, például a nem kissejtes tüdőrákokat és a kissejtes tüdőrákokat. Most vannak olyan változások, amelyek detektálhatók a génprofilozáson és precíziós gyógyszerrel kezelhetők, beleértve az eGFR mutációkat, az ALK átrendeződéseket, az ROS1 átrendeződéseket, a BRAF mutációkat és még sok mást.
Az EGFR pozitív tüdőrák esetén ma már számos olyan gyógyszer létezik, amelyet jóváhagytak. Az ellenállás a legtöbb ember számára időben kialakul (a megszerzett mutációk miatt), de az ebbe a kategóriába tartozó másik gyógyszerre (például második vagy harmadik generációs gyógyszerekre) való áttérés hatékony lehet. Például egyesek rezisztenssé válnak a Tarceva (erlotinib) iránt, amikor egy T790M mutáció kialakul, majd reagálhatnak a Tagrisso (osimertinib) gyógyszerre.
A remény az, hogy idővel az ilyen célzott terápiák alkalmazásával és a rezisztencia kialakulásakor egy következő generációs gyógyszerre való áttéréssel az orvosok képesek lesznek egyes rákos megbetegedéseket olyan krónikus betegségként kezelni, amely kezelést igényel, de ellenőrizhető.
A precíziós orvostudományba tartozó gyógyszerek többsége elsősorban a rák egyik típusán működik, de vannak olyanok, amelyek a rákos megbetegedésekre is hatással lehetnek. Az első ilyen módon hatékonynak bizonyult gyógyszer a Keytruda (pembrolizumab) immunterápiás gyógyszer volt, amely néhány ráktípusra alkalmazható.
A Vitrakvi (larotrectinib) gyógyszert jóváhagyták az első célzott terápiaként, amely a rákos megbetegedések kezelésére szolgál. Célja egy specifikus molekuláris változás, az úgynevezett neurotróf receptor tirozin-kináz (NRTK) fúziós gén, és a klinikai vizsgálatok során 17 különböző típusú előrehaladott rákban volt eredményes.
Vitrakvi a rák különböző típusaihozMellékhatások
A precíziós gyógyszeres kezelések mellékhatásai a kezeléstől függően változnak, de néha jelentősen enyhébbek, mint a kemoterápiás gyógyszerek.
Mint megjegyeztük, a kemoterápia megtámadja az összes gyorsan osztódó sejtet, beleértve a szőrtüszőket, a gyomor-bél traktus sejtjeit és a csontvelőben lévő sejteket - ez jól ismert mellékhatásokat eredményez. Mivel a célzott terápiák a rákos sejtek szaporodásának specifikus útjainak megcélzásával működnek, az immunterápiás gyógyszerek pedig az immunrendszer egyszerűbb harcképességének javítását szolgálják, gyakran kevesebb mellékhatásuk van. Ilyen például a Tarceva gyógyszer, amelyet eGFR-pozitív tüdőrák kezelésére használnak. Általában jól tolerálható, kivéve a pattanásszerű kiütéseket és a hasmenést.
Tudjuk, hogy minden rák egyedi, és a precíziós orvoslás kihasználja ezen egyedi jellemzők kezelését. A legtöbb kihívás a tudomány újszerűségéhez kapcsolódik, de további információkkal és kutatásokkal remélhetőleg felváltja a mindenki számára egyrétű megközelítést sok rák esetében.
Hogyan javíthatja a genomikus teszt a rákkezelést