Tartalom
- Miért nagyobb a rákkockázat?
- Mennyire magas a kockázat?
- Melyek a magrákok?
- Hogyan határozható meg a Li-Fraumeni-szindróma?
- A rák kezelése
- Szűrés és megfigyelés
- Az emlőrák kockázatának kezelése
- Az egyéb rákkockázatok kezelése
- A szűrés és a megfigyelés egyéb formái
A szindrómát először olyan családokban ismerték fel, amelyek életük elején sokféle rákot, különösen szarkómát fejlesztettek ki. Ezenkívül a családtagok nagyobb valószínűséggel fejlődtek ki több, új és különböző daganatos betegségben egy életen át. Frederick Li és ifjabb Joseph Fraumeni orvosok voltak, akik 1969-ben számoltak be először ezekről a megállapításokról, és így kapta a nevét az LFS.
Miért nagyobb a rákkockázat?
A Li-Fraumeni-szindrómában szenvedőknél nagyobb a rák kockázata, mert öröklődtek az úgynevezett csíra mutáció egy fontos TP53 nevű génben.
A csíravonal mutáció olyan genetikai változás, amely az érintett egyén szüleinek csíravonalában következett be, vagyis kezdetben a petefészek vagy a herék sejtjeiben mutáció következik be, amelyek petesejtet és spermát eredményeznek. Ezekben a sejtekben található mutációk az egyetlen olyan mutációk, amelyek a fogamzás pillanatában közvetlenül az utódoknak átadhatók, amikor a petesejt és a spermium találkozik, és zigótát képeznek. Így a csíra mutációk hatással lesznek az új utód testének minden sejtjére; ezzel szemben a szomatikus mutációk valamikor az egyénben valahol kialakulnak utána fogantatás, vagy sokkal, de sokkal később, és változó számú sejtet érintenek a testben.
Az LFS-ben szenvedő családok legfontosabb csíravonal-mutációi azok, amelyek befolyásolják a TP53 gén működését. A rákkutatás világában a TP53 gén annyira kritikus, hogy „a genom őrzőjének” nevezték.
TP53 egy tumor szupresszor gén - vagyis egy olyan gén, amely megvédi a sejteket a rák felé vezető út egy lépésétől. Amikor ez a gén úgy mutálódik, hogy nem úgy működik, ahogy rendelték, vagy annak funkciója nagymértékben csökken, a sejt rákká fejlődhet, gyakran más genetikai változásokkal kombinálva. TeszteléseTP53 a csíravonal mutációit először 1990-ben fejlesztették ki, amikor megerősítették a kapcsolatot a p53 és az LFS között. Azóta közel 250 mutáció az egészTP53 gént kimutattak.
Egy másik gén, a hCHK2 mutációja is társult az LFS-hez, azonban jelentősége nem egyértelmű. A hCHK2 gén egy tumor szupresszor gén, amely a DNS károsodására reagál. Csak kevés család hordozza ezt a mutációt, és az érintetteknél hasonló a rosszindulatú daganatok köre, mint a TP53 mutációval rendelkezőknél.
Mennyire magas a kockázat?
Becslések szerint összességében egy LFS-ben szenvedő embernek 40 éves korig 50% -os, 60 éves korára pedig 90% -os esélye van a rák kialakulására.Ha Önnek LFS-je van, egyéni kockázata részben attól függ, hogy férfi vagy nő-e, a nőknél általában magasabb a kockázat, mint a férfiaknál.
Ha megnézzük az 50 éves korban LFS-ben szenvedő férfiak és nők életkori rákkockázatát, akkor a rák kialakulásának kockázata a következőképpen oszlik meg: nőknél 93%, férfiaknál 68%. Ha mégis rák alakul ki, a nők hajlamosak arra, hogy ezt a rákot is korábbi életkorban fejlesszék: átlagosan 29 év, szemben a férfiak 40 éves korával.
Mai és munkatársai tanulmánya szerint a nőknél a magasabb kockázat elsősorban a korán kezdődő emlőráknak köszönhető. Ezek a kutatók azt is megállapították, hogy azoknál a nőknél, akiknél a TP53 mutációk pozitívak voltak, az emlőrák messze a leggyakoribb rosszindulatú daganat volt. A kumulatív emlőrák előfordulása 60 éves korig körülbelül 85% volt. Ugyanebben a tanulmányban az emlőrák kockázata jelentősen megnőtt a nő 20-as éveiben, ami megerősítette, hogy a 20 éves kortól kezdődő emlőrák-szűrés jó gyakorlat LFS-ben szenvedő nőknél.
A TP53 mutációk ilyen szintű kockázata összehasonlítható a BRCA1 és BRCA2 csíravonal mutációval rendelkező nőknél tapasztalható kockázattal - ezek a gének előtérbe kerültek a BRCA1 / 2 mutációk genetikai teszteléséről és a megelőző mastectomiákról szóló népszerű híradásokkal (olyan hírességek által, mint Angelina Jolie).
Melyek a magrákok?
Bármely rák bármikor kialakulhat. Azonban az LFS-ben szenvedő emberekről ismert, hogy korai rákdiagnózisuk van, és életük során nagy a kockázata a többféle „alapvető” ráknak, beleértve a következőket:
- Osteosarcoma-a leggyakoribb ráktípus, amely a csontokban kezdődik
- Lágyrészes szarkómák- bizonyos típusú szövetekből, például zsírból, izomból, idegekből, rostos szövetekből, erekből vagy mély bőrszövetekből kialakuló ráktípus
- Korán megjelenő emlőrák
- Agydaganatok
- Leukémia-a vérképző sejtek rákja
- Mellékvese kérgi karcinóma-a mellékvesekéreg rákja, amely a mellékvesék külső rétege. A mellékvese a vese tetején fekszik, és fontos szerepet játszik a különféle hormonális funkciókban.
Kleihues 1997-es tanulmányában az LFS-ben a leggyakrabban azonosított szarkóma az oszteoszarkóma volt, amely az esetek 12,6% -ának felel meg, ezt követi az agydaganatok (12%) és a lágyrész szarkómák (11,6%). A lágyrész szarkómák közül a rhabdomyosarcomákat (RMS) azonosítják leggyakrabban. Egyéb ritkábban jelentett szarkómák közé tartoznak a fibrosarcomák (ami már nem tekinthető igazi entitásnak), atípusos fibroxanthomasok, leiomyosarcomák, orbitális liposarcomák, orsósejtes szarkómák és differenciálatlan pleomorf szarkómák. Hematológiai neoplazmák vagy vérrákok (például akut limfoblasztos leukémia és Hodgkin-limfóma), illetve mellékvese-karcinóma 4,2, illetve 3,6% -os gyakorisággal fordultak elő.
Mivel több olyan LFS-re jellemző genetikai mutációval rendelkező családot azonosítottak, sokkal több rákot vontak be.
Az LFS rák spektruma kibővült a melanoma, a tüdő, a gyomor-bél traktus, a pajzsmirigy, a petefészek és más daganatokkal.
A hagyományos értékelések alapján úgy tűnik, hogy a lágyrész-szarkóma és az agyrák kialakulásának kockázata a gyermekkorban a legnagyobb, míg az osteosarcoma kockázata a serdülőkorban lehet a legmagasabb, a női emlőrák kockázata pedig 20 éves kor körül jelentősen megnő, és idősebb korban folytatódik felnőttkor. Ezek a statisztikák azonban változhatnak, mivel a rákra hajlamosító gének tesztelésének gyakorlata fejlődik.
Hogyan határozható meg a Li-Fraumeni-szindróma?
Ennek a szindrómának különböző kritériumai és definíciói vannak. Néhányan befogadóbbak, mint mások. A klasszikus LFS a legkorlátozóbb definíció, mivel 45 éves kor előtt szarkóma-diagnózist igényel, míg a későbbi meghatározások, például a Chompret-kritériumok megkísérelték feltárni a daganattípusokkal és a diagnózis korával kapcsolatos fejlődő tudományos ismereteket.
Klasszikus LFS kritériumok:
- 45 éves kora előtt szarkómát diagnosztizálnak (ráktípus, amely izom / csontváz / ízületek / zsír eredetű sejteket tartalmaz) és
- Az első fokú rokon (szülő, testvér vagy gyermek), akinek bármilyen rákja 45 éves kor előtt diagnosztizált és
- Egy másik első vagy másodfokú rokon (ide tartoznak a nénik, a nagybácsik és egyebek is), akiknél 45 éves kor előtt diagnosztizált rák vagy bármely életkorban diagnosztizált szarkóma van.
Li-Fraumeni-szerű (LFL) kritériumok:
- Az LFL-kritériumok szélesebb hálót vetnek be más ráktípusokra, és tartalmaznak néhány rokont, akiket 45 éves kor után diagnosztizáltak, és két különböző definíció van használatban:
- Nyír definíció: 45 éves kora előtt diagnosztizált bármilyen gyermekkori rákot vagy szarkómát, agydaganatot vagy mellékvese-karcinómát diagnosztizálnak és első vagy másodfokú rokon tipikus Li-Fraumeni rákkal (szarkóma, emlőrák, agydaganat, mellékvese-karcinóma vagy leukémia) bármely életkorban és első vagy másodfokú rokon bármilyen rákkal 60 éves kora előtt.
- Az angolna meghatározása: 2 olyan első vagy másodfokú rokonod van, akik Li-Fraumeni-val összefüggő rosszindulatú daganatokban szenvednek (szarkóma, emlőrák, agydaganat, leukémia, mellékvesekérgi daganat, melanoma, prosztatarák, hasnyálmirigyrák) bármely életkorban.
Chompret kritériumok:
- A Li-Fraumeni tumor spektrumához tartozó daganata van (lágyrész szarkóma, osteosarcoma, premenopauzális emlőrák, agydaganat, adrenocorticalis carcinoma, leukémia vagy bronchoalveolaris tüdőrák) 46 éves kora előttéslegalább egy első vagy másodfokú rokon Li-Fraumeni daganattal (kivéve az emlőrákot, ha mellrákja van) 56 éves kor előtt vagy több daganattalvagy
- Több daganata van (kivéve a többszörös emlődaganatot), amelyek közül kettő a Li-Fraumeni daganat spektrumához tartozik, és az első 46 éves kor előtt történtvagy
- Adrenocorticalis carcinoma vagy choroid plexus tumor diagnosztizálva van, függetlenül a család előzményeitől.
Az LFS Schneider és munkatársai által készített áttekintése szerint a klinikailag diagnosztizált egyének legalább 70% -ánál (vagyis a fenti definíciókat használva) azonosítható káros csíravonal-mutáció van a TP53 tumor szuppresszor génben.
A rák kezelése
Ha egy LFS-ben szenvedő egyénnél rák alakul ki, rutinszerű rákkezelés ajánlott, kivéve az emlőrákot, amelyben a lumpectomia helyett mastectomia ajánlott a második emlőrák kockázatának csökkentése és a sugárterápia elkerülése érdekében.
Az LFS-ben szenvedőknek javasoljuk, hogy a másodlagos sugárzás okozta rosszindulatú daganatok kockázatának korlátozása érdekében, amikor csak lehetséges, kerüljék a sugárterápiát. Ha azonban a sugárzást orvosilag szükségesnek tartják az adott rosszindulatú daganatból való túlélés esélyének javításához, a kezelőorvos és a páciens belátása szerint felhasználható.
Szűrés és megfigyelés
Egyre többször szólítják fel a szakértőket, hogy konszenzust alakítsanak ki arról, hogy miként kell átvizsgálni és gondozni az FLS-ben szenvedő családokat. Sajnos, bár a tudomány gyorsan fejlődik, még nem létezik ilyen konszenzus minden területen.
A gyakorisága káros TP53 mutációk az általános populációban nem ismertek, és az FLS valódi gyakorisága nem ismert. A becslések 5000-ből 1 és 20 000 között változnak. Mivel több családnak vetik alá a TP53 tesztet, az LFS valódi prevalenciája egyértelműbbé válhat.
Az emlőrák kockázatának kezelése
Az Egyesült Államokban a National Comprehensive Cancer Network (NCCN) irányelvei éves mell-MRI-t javasolnak 20–29 éves korig, és éves MRI-t és mammográfiát 30–75 év között. Ausztráliában a nemzeti irányelvek kétoldalú mastectomia felajánlását javasolják, különben éves mell-MRI ajánlott 20 és 50 év között. Schon és munkatársai azt javasolják, hogy fontolóra vegyék a kockázatcsökkentő bilaterális mastectomia vagy mellszűrés lehetőségét azoknál a nőknél, akiknél aTP53 gén.
NCCN ajánlások
Azon megállapítás alapján, hogy az emlőrák kockázata a második évtized után jelentősen megnő, az ajánlások között szerepel, hogy a bilaterális mastectomiát 20 éves kortól kell figyelembe venni. Az éves mellrák kockázata 40–45 év körüli csúcspontra esik, majd csökken, így a bilaterális mastectomia kevésbé valószínű, hogy a 60 év feletti nőknek kedvez.
- Melltudatosság, 18 éves kortól kezdve, periodikus, következetes mellvizsgálattal.
- Klinikai mellvizsgálat, 6–12 havonta, 20 éves kortól kezdődően
- 20–29 év, éves mell-MRI szűrés kontrasztdal
- 30–75 év, éves mell-MRI szűrés kontraszt és mammogram segítségével, a Tomosynthesis figyelembevételével
- Életkor> 75 év, a kezelést egyénileg kell mérlegelni.
- Azoknál a nőknél, akiknek TP53 mutációja van mellrák miatt, és akiknek nem volt kétoldalú mastectomia, az éves mell-MRI és mammográfiás szűrést a fent leírtak szerint kell folytatni.
- Amikor a kockázatcsökkentő mastectomia lehetőségét megvitatják, tanácsot kell adni a védelem mértékéről, az életkorra jellemző rákkockázat mértékéről, a rekonstrukciós lehetőségekről és más rákok versengő kockázatairól. Az ilyen megbeszélésekbe be kell vonni a kockázatcsökkentő mastectomia pszichoszociális, társadalmi és életminőségi szempontjait.
Az egyéb rákkockázatok kezelése
NCCN ajánlások
- Átfogó fizikai vizsga, ideértve a neurológiai vizsgálatokat is, magas gyanakvási indexgel ritka rákos megbetegedések és másodlagos rosszindulatú daganatok esetén a rákos túlélőknél 6–12 havonta.
- Kolonoszkópia és felső endoszkópia 2–5 évente, 25 éves kortól kezdve, vagy 5 évvel a család legkorábbi ismert vastagbélrákja előtt (amelyik előbb bekövetkezik).
- Éves bőrgyógyászati vizsgálat 18 évtől kezdődően.
- Éves teljes test MRI
- Az éves agyi MRI elvégezhető az egész testre kiterjedő MRI részeként vagy külön vizsgaként.
A szűrés és a megfigyelés egyéb formái
Volt egy kísérlet a pozitron emissziós tomográfia (FDG-PET) / CT vizsgálatról LFS-ben szenvedő felnőtteknél, amely 15 egyén közül háromban mutatott ki daganatot. Ezek a PET-CT-vizsgálatok, jóllehet bizonyos daganatok megtalálására kiválóak, minden alkalommal növelik a sugárterhelést, ezért ez a szkennelési módszer leállt, és áttért az egész testes MRI-re felnőtteknél.TP53 káros változatok.
Számos kutatócsoport intenzív szűrési programot kezdett el használni, beleértve az egész testre vonatkozó gyors MRI-t, az agyi MRI-t, a hasi ultrahangvizsgálatot és a mellékvese kéreg-funkciójának laboratóriumi vizsgálatát. Ez a fajta megfigyelési program javíthatja az LFS-ben szenvedők túlélését azáltal, hogy bármilyen tünet nélkül felismeri a daganatokat, de további vizsgálatokra van szükség annak bizonyítására, hogy ez a fajta rendszer működik LFS-ben szenvedő felnőtteknél és gyermekeknél.
Az LFS-ben szenvedő egyéneket megkérdezték a rákfelügyelethez való hozzáállásukról, és úgy tűnik, hogy a legtöbb hisz abban, hogy a daganatok korai stádiumban történő felderítése értéket jelent. Beszámoltak a rendszeres megfigyelési programban való részvétellel kapcsolatos kontroll és biztonság érzéséről is
Gyermekek tesztelése TP53 mutációkra
Lehetséges a gyermekek és serdülők tesztelése az LFS jellegzetes mutációi miatt, de aggályok merültek fel ennek lehetséges kockázataival, előnyeivel és korlátaival kapcsolatban, beleértve a bizonyított felügyeleti vagy megelőzési stratégiák hiányát, valamint a megbélyegzéssel és a diszkriminációval kapcsolatos aggályokat.
Javasolt, hogy teszteljék a 18 évesnél fiatalabb személyeketTP53 a kórokozó-variánsokat olyan programon belül kell elvégezni, amely mind a teszt előtti, mind a teszt utáni információkat és tanácsadást biztosítja.
- Ossza meg
- Flip
- Szöveg