Tartalom
- Válasz az immunellenőrzés blokkolására: Biomarkerek
- Nem megfelelő javítási állapot
- A rák és az immunrendszer: összetett kölcsönhatás
- Egy szó Verywellből
Jó hír, hogy az immunellenőrzés gátlóinak nevezett gyógyszerek közelmúltbeli sikerével az immunterápia újjáéledt a rák kezelésében. Most, hogy több immun-ellenőrző pont-gátlót fejlesztenek ki, a kutatók megtalálják a módját, hogy jobban meghatározzák az ilyen gyógyszerek legjobb jelöltjeit.
Más szavakkal, a szakértők azt akarják összeszedni, hogy mely betegek részesülnek leginkább az ilyen típusú immunterápiában, vagyis kinek a rákja a kezelés következtében a legnagyobb valószínűséggel zsugorodik vagy akár el is tűnik.
A válaszok nem egyértelműek, ezért érdemes egy kis időt szánni e haladó kutatás alapjainak megértésére.
Válasz az immunellenőrzés blokkolására: Biomarkerek
A kutatók azt vizsgálják, hogyan lehet azonosítani, hogy mely immunterápiák lesznek a leghatékonyabbak az egyes betegek számára. Ideális esetben egy onkológus (a rák kezelésére szakosodott orvos) szeretné megvizsgálni egy személy rákos sejtjeit biomarker (vagy több biomarker) szempontjából.
Ezek a biomarkerek megjósolják az ember valószínűségét, hogy reagáljon egy adott immunterápiára. Így az időt és a káros hatások lehetőségét nem pazarolják el olyan gyógyszerek, amelyekről már ismert, hogy kevésbé hatékonyak az ilyen típusú rákos sejtek esetében.
Három példa a rák biomarkereire, amelyek segíthetnek megjósolni a személy válaszát az immunellenőrző pont gátlóira:
- PD-L1 expresszió (expresszál-e egy tumor sejtjei egy programozott halál-ligandum 1 nevű fehérjét)
- Mutációs terhelés (függetlenül attól, hogy a tumor sejtjei magas genetikai mutációkat hordoznak-e)
- Nem megfelelő javítási állapot (függetlenül attól, hogy a daganatban lévő sejtek nem megfelelőek-e vagy nem járnak-e javítással)
Fedezzük fel részletesebben ezt a három biomarkert. Így megismerheti egy kicsit azt a tudományt, amely mögött miért működhet az immunrendszer ellenőrző pontjának gátlója egy másik személy számára, és nem.
PD-L1 kifejezés
A PDL-1 egy fehérje, amely egyes rákos sejtek felületén expresszálódik. Célja az immunrendszer becsapása, hogy ezeket a rákos sejteket egészségesnek vagy "jónak" gondolják. Így a tumor elkerüli az immunrendszer támadását - alattomos, ugyanakkor kifinomult és kitérő taktikát.
Vannak azonban olyan gyógyszerek, amelyek blokkolják a PD-L1-et. Így az immunrendszer felismeri a rákot, mert a rákos sejtek úgymond elvesztették maszkjukat. Azokat a gyógyszereket, amelyek blokkolják a PD-L1-t, immunrendszer-ellenőrző pont gátlóknak nevezik, és ezek a következők:
- Tecentriq (atezolizumab): blokkolja a PD-L1-et
- Bavencio (avelumab): blokkolja a PD-L1-et
- Imfinzi (durvalumab): blokkolja a PD-L1-et
Ezek a gyógyszerek számos különböző rák kezelésében hasznosak voltak, például hólyagrák, nem kissejtes tüdőrák és Merkel sejtes bőrrák.
Vannak immunellenőrző inhibitorok is, amelyek blokkolják a PD-1-et (amely kötődik a PD-L1-hez, és rákos sejtek is expresszálhatják), ezek közé tartoznak:
- Opdivo (nivolumab): blokkolja a PD-1-et
- Keytruda (pembrolizumab): blokkolja a PD-1-et
A kutatások azt mutatják, hogy ezek a gyógyszerek hasznosak olyan rákok kezelésében, mint a melanoma, a nem kissejtes tüdőrák, a veserák, a hólyagrák, a fej- és a nyakrák, valamint a Hodgkin-limfóma.
Olyan biomarkerek után kutatva, amelyek meghatározzák annak valószínűségét, hogy egy személy reagál-e a fenti gyógyszerek egyikére, a kutatók megkezdték a rákos sejtek PD-L1 tesztjét. Valójában, bár a kutatások azt mutatják, hogy a PD-L1 expresszió az egyetlen tényező, amely a PD-L1 vagy PD-1 blokkolókra adott válaszhoz kapcsolódik, további kutatásokat kell elvégezni.
Más szavakkal, a PD-L1 expresszió önmagában nem lehet elegendő mutató arra nézve, hogy a személy rákja a fent említett gyógyszerek egyikével zsugorodik vagy eltűnik-e. Ez nem tökéletes biomarker, de egyelőre jó.
Mutációs terhelés
A rákos sejteken végzett PD-L1 expresszió mellett a kutatók tanulmányozták a tumor mutációs terhelésének és az immunellenőrzési pont inhibitorra adott válaszának kapcsolatát.
Először is, ahhoz, hogy megértsük, mi a mutációs terhelés, meg kell értenünk, hogy mi a mutáció, és ez hogyan kapcsolódik a rákhoz.
Mi a mutáció?
A mutáció a gént alkotó DNS-szekvencia változása. A mutációk lehetnek örökletesek (vagyis a szüleid adták tovább őket) vagy megszerezhetők.
Szerzett mutációk esetén a mutáció csak a szomatikus sejtekben van jelen (a test összes sejtje, de a petesejt és a spermium sejtjei), ezért nem adható át a következő generációnak. A megszerzett mutációk előfordulhatnak környezeti tényezőkből, például napkárosodásból vagy dohányzásból, vagy olyan hibából, amely akkor következik be, amikor a sejt DNS-e önmagát lemásolja (ún. Replikáció).
A normális sejtekhez hasonlóan a szerzett mutációk a rákos sejtekben is előfordulnak, és bizonyos típusú rákokban a mutációk aránya magasabb, mint másokban. Például két nagyszámú szomatikus mutációt mutató ráktípus a tüdőrák, a cigarettafüstnek való kitettségtől és a melanoma, a napsugárzástól kezdve.
Mi a nagy mutációs terhelés?
Vannak kutatások, amelyek arra utalnak, hogy a magas szomatikus mutációkkal (magasabb mutációs terhelés) rendelkező tumorok nagyobb valószínűséggel reagálnak az immunellenőrzés gátlóira, mint az alacsonyabb genetikai mutációkkal rendelkező tumorok.
Ennek azért van értelme, mert több mutáció esetén a daganat elméletileg jobban felismerhető lenne az ember immunrendszere számára. Más szavakkal, nehéz elrejteni mindazon génszekvencia-rendellenességeket.
Valójában ezek az új génszekvenciák végül új daganat-specifikus fehérjéket hoznak létre, amelyeket neoantigéneknek neveznek. Ezeket a neoantigéneket remélhetőleg felismeri az immunrendszer és megtámadják (immunogén rákos neoantigéneknek hívják őket, mert immunválaszt váltanak ki).
Nem megfelelő javítási állapot
Az emberi test folyamatos javítási folyamaton megy keresztül a sejtreplikáció során elkövetett DNS-hibák kijavítására. A DNS-hibák kijavításának ezt a folyamatát nem megfelelő javításnak nevezzük.
Az immunellenőrzés gátlóinak kutatása során kiderült, hogy a daganat hibásan javuló állapota felhasználható az ember immunterápiára adott válaszának előrejelzésére. Pontosabban, azok a daganatok, amelyek nem megfelelő javítási hiányosságokkal bírnak (vagyis a nem megfelelő javító gén mindkét példánya mutálódott vagy elnémult), nem képesek helyrehozni a DNS-hibákat.
Ha a rákos sejtek képesek csökkenteni a DNS károsodását, rengeteg mutációt halmozhatnak fel, amelyek felismerhetővé teszik őket az immunrendszer számára. Más szavakkal, egyre inkább különbözni kezdenek a normál (nem rákos) sejtektől.
A kutatások azt mutatják, hogy a nem megfelelő javítási hiányosságú rákok sok fehérvérsejtet tartalmaznak, amelyek elhagyják a véráramot, hogy belépjenek a daganatba - ez egy erős immunválasz jele, és jelzi, hogy ez a rák sokkal érzékenyebb az immunterápiára.
Ez ellentétben áll a nem megfelelő-helyrehozó jártas daganatokkal, a fehérvérsejt-tumorok kevéssé beszivárognak.
A rák és az immunrendszer: összetett kölcsönhatás
Az ellenőrző pont fehérjéit célzó immunterápiák megjelenése izgalmat és reményt váltott ki a rák kezelésében és kitartásában. De tekintettel a PD-L1 expresszió tökéletlen biomarkerére, más megbízható biomarkereket kell azonosítani és kivizsgálni. Míg a mutációs terhelés és a DNS-javítás nem megfelelőek a kezdetek, a teszteket még mindig validálni kell a betegek számára történő alkalmazásra.
Ezzel annak meghatározása, hogy egy személy milyen mértékben reagál egy adott immunterápiára, valószínűleg többféle adat elemzéséből származik - a tumor genetikai profilja, hogy úgy mondjam.
Egy szó Verywellből
Végül fontos megjegyezni, hogy ne keveredjünk túlságosan az itt bemutatott összetett részletekkel.
Inkább kérjük, értse meg, hogy bár ígéretes és rendkívül izgalmas, az immunellenőrzés gátlóit csak az FDA engedélyezte a rák bizonyos típusainak és stádiumainak kezelésére. Lehet, hogy nem a válasz az Ön vagy egy szeretett személy számára, de óriási előrelépést mutatnak a rák új kezeléseinek kidolgozásában. Akárhogy is, maradjon bizakodó, és folytassa kitartó útját.