Tartalom
A PIK3CA génmutációk egyes emlőrákokban (csakúgy, mint más rákokban) fellelhető genetikai változások, amelyek elősegítik a daganatok növekedését. Az e gén által termelt fehérje, a PIK3 (foszfoinozidid-3-kináz) egy olyan jelátviteli útvonal része, amelyet alaposan tanulmányoztak az áttétes emlőrák növekedésének megállítása reményében. A PIK3CA génmutációk gyakoriak az emlőrákban, a daganatok nagyjából 30-40% -ában fordulnak elő, és leggyakrabban az ösztrogén receptor-pozitív emlőrákban fordulnak elő.A mutáció fontosnak tűnik a rák kialakulásában, a progresszióban és bizonyos kezelésekkel szembeni rezisztenciában, beleértve a HER2 célzott terápiákat és a kemoterápiát HER2 pozitív emlőrákban szenvedőknél. Míg korábban úgy gondolták, hogy a mutáció rosszabb prognózissal jár, a hormonreceptor-pozitív emlőrákok esetében jobb prognózist jelezhet, legalábbis a diagnózist követő első tíz évben.
2019-ben a Piqray (alpelisib) gyógyszert jóváhagyták a posztmenopauzás nők és a hormonreceptor-pozitív metasztatikus emlőrákban szenvedő férfiak számára, amelyek PIK3CA mutációt mutatnak. Ebben a környezetben alkalmazva a Piqray és a Faslodex (fulvestrant) kombinációja csaknem megduplázta a progresszió nélküli túlélést azoknál az embereknél, akik előrehaladtak a hormonterápián.
PIK3 mutációk
A rákos sejtekben a genetikai változások (genomiális változások) megértése nemcsak a kutatóknak segít jobban megérteni, hogyan nőhetnek és terjedhetnek a rákos megbetegedések, hanem célpontokat is jelenthet a daganatok növekedését szabályozni képes gyógyszerek számára.
A rákos sejtek akkor fordulnak elő, amikor egy normális sejt mutációinak vagy más genetikai változásainak sorozata ellenőrizetlenül növekvő sejthez vezet. Nem minden mutáció fontos a rákban.
A PIK3 mutációkat "vezető mutációk", annyiban, hogy a genetikai változás által termelt fehérjék hajtás a sejt növekedése.
A rákos sejtek genetikai változásai szintén elősegíthetik a sejtek elkerülését a halálban (apoptózis), megváltoztathatják anyagcseréjét, és javíthatják a felszabadulás képességét és a test más részeihez való eljutást (áttétképződést).
Azok számára, akik ismerik a rák növekedésében szerepet játszó egyes jelátviteli útvonalakat, a PIK3CA a P13K / AKT / mTOR útvonalban található, amely útvonal számos különféle folyamatban vesz részt a sejtnövekedésben.
Ráksejtek a normál sejtekkel szemben
A PIK3CA mutációkkal összefüggő állapotok és rákok
Mivel a genetikai tesztek már elérhetők a hajlam a rákhoz, beszélve a génmutációkról, amelyek a növekedés rákos megbetegedése nagyon zavaró lehet. Ezt könnyebb megérteni, ha ezeket a mutációkat két kategóriára bontja:
- Germline (öröklött) mutációk: A csíravonal mutációi olyan genetikai változások, amelyek a fogantatás idejétől (örökletes) vannak jelen és a test minden sejtjében megtalálhatók. Ezek a mutációk növelhetik a rák kockázatát, de általában nem a rák kezelésére irányulnak. A BRCA mutációk példák a csíravonal mutációira. A legtöbb csíravonal-mutáció (például a BRCA-gének mutációi) tumorszuppresszor-génekben fordulnak elő, olyan génekben, amelyek olyan fehérjéket kódolnak, amelyek a sérült DNS helyreállítására szolgálnak (például környezeti toxinokból), vagy eltávolítják azokat a sejteket, amelyek nem javíthatók, hogy képesek legyenek " t ráksejtekké fejlődnek.
- Szomatikus (szerzett) mutációk: Az olyan mutációk, mint a PIK3CA mutációk, szomatikus mutációknak minősülnek, és a sejtek rákos sejtekké válásának folyamatában szerezhetők be. Csak a rák által érintett szövetben vagy szervben találhatók meg, a test más sejtjeiben nem. Nem tekinthetők örökletesnek, és nem vihetők át anyától vagy apától a gyermekig. Amikor rendelkezésre állnak olyan gyógyszerek (célzott terápiák), amelyek ezeket a mutációkat megcélozzák, a mutációkat "megcélozható" (kezelhető) mutációknak vagy genetikai változásoknak nevezik.
Amellett, hogy számos emlőrákban szerepet játszik, a PIK3CA mutációkat egy tucat más rákban figyelték meg, különösen a méhrákban, a hólyagrákban, a vastagbélrákban, valamint a fej- és nyaki rákban.
Amikor a szomatikus PIK3CA mutációk a korai fejlődésben (embrionális fejlődés) bekövetkeznek, számos ritka rendellenességhez vezethetnek, amelyeket a szövetek túlnövekedése jellemez. A mutáció időzítése befolyásolja a túlnövekedési rendellenesség típusát; enyhe vagy súlyos rendellenességek, amelyek az ujj megnagyobbodásától a láb megnagyobbodásáig és a nagy erek hatalmas megnagyobbodásáig terjedhetnek.
Meglepő módon az ilyen túlnövekedési rendellenességekben szenvedő embereknél nem nő a rák előfordulása. A PIK3CA mutációkat néhány jóindulatú bőrbetegségben is észlelték, például szeborreás keratózisokban.
Örökletes (Germline) vs. megszerzett (szomatikus) génmutációkTörténelem
A PIK3CA gén által kódolt enzimet, a foszfoinozidid-3-kinázt (P13K) először jelátalakítóként fedezték fel a sejtnövekedésben 1988-ban, először pedig szilárd rákos megbetegedésekben 2004-ben. Azóta a P13K / AKT jelátvitel hiperaktiválása számos rák esetében gyakori "hajtóerő" genetikai változás.
Míg számos különböző gyógyszert vizsgáltak, amelyek a P13K-t célozzák meg az áttétes emlőrák kezelésében, csak nemrégiben találták az enzim specifikus alegységét (az alfa alegységet) célzó gyógyszerek hatását áttétes betegeknél emlőrák, de ésszerű toxicitással.
A Piqray (alpelisib) gyógyszert 2019 májusában hagyták jóvá posztmenopauzás nőknek és metasztatikus emlőrákban szenvedő férfiaknak, amelyek előrehaladtak az endokrin terápiában.
A PIK3CA mutációk szerepe a mellrákban
Az emlőrák PIK3CA mutációinak tárgyalásakor fontos megjegyezni, hogy ez a mutáció együtt létezhet más genetikai változásokkal (például HER2).
Néhány olyan módszer, amellyel a PIK3CA mutációk szerepet játszanak a mellrákban:
- Az emlőrák kialakulása: Úgy tűnik, hogy a PIK3CA mutációk fontos szerepet játszanak az onkogenezisben vagy a rák kialakulásának folyamatában. Ezt támasztja alá az a tény, hogy a 0. stádiumú emlőrákban vagy a DCIS-ben (ductalis carcinoma in situ) magas a PIK3CA mutációk gyakorisága.
- Kijátszani a sejthalált: Úgy gondolják, hogy a PIK3CA mutációk összefüggenek az emlőrák sejtjeinek azon képességével, hogy elkerüljék a programozott sejthalált (apoptózis).
- Elterjedési képesség: A PIK3CA mutációk (az előállított fehérjék) fokozhatják a rákos sejtek felszabadulási és más régiókba való vándorlási képességét (áttétek).
- Kezelési ellenállás: A PIK3CA mutációk összefüggésbe hozhatók az emlőrák hormonális kezeléseivel szembeni rezisztenciával (endokrin rezisztencia), a célzott terápiákkal szembeni rezisztenciával (konkrétan a HER2 célzott terápiákkal) és egyes kemoterápiás gyógyszerekkel szembeni rezisztenciával.
Elterjedtség és hotspotok
Néhány vizsgálatban becsülték a PIK3CA mutációk prevalenciáját az emlőrákban. Egy 2018-as tanulmányban a szöveti biopsziák 34,1-41% -ánál és a folyékony biopsziák 27,5-43,3% -ánál mutattak ki mutációt. Annak esélye, hogy az egyes emlődaganatok PIK3CA mutációt hordoznak, azonban a a rák.
A mutációk nagyjából 80% -a a gén három "hotspotjában" fordul elő: H1047R, E545K és E542K.
A korai stádiumú mellrák jellemzői
A korai stádiumú emlőrák PIK3CA-mutációival kapcsolatos néhány jellemző, a 2018-ban közzétett áttekintés szerintJournal of Clinical Oncology.
- Receptor állapota: A PIK3CA mutációk gyakrabban fordulnak elő olyan daganatokban, amelyek ösztrogén receptor-pozitívak (ER +), és ritkábban azokban a daganatokban, amelyek HER2-pozitívak (HER +). Ebben a tanulmányban PIK3CA mutációkat találtak az ER + / HER2- tumorok 37% -ában, a HER2 + tumorok 22% -ában és az ER- / HER2- tumorok 18% -ában.
- Életkor a diagnózis felállításakor: A PIK3CA mutációt hordozó daganatokban szenvedők életkora valamivel idősebb (61 év vs. 58,4 év).
- Daganatos fokozat: A PIK3CA mutációt hordozó melldaganatok általában kevésbé agresszívek (alacsonyabb a tumor fokozatuk), mint a mutáció nélküliak.
- A daganat mérete: A PIK3CA mutációval rendelkező tumorokat általában kisebb méretben diagnosztizálják, mint a mutáció nélküliakat.
- Prognózis: Míg a PIK3CA mutációkat hordozó emlődaganatos betegeknél jobb a betegségtől mentes túlélési arány a követés első éveiben, különösen a diagnózis utáni első öt évben, ez nem volt igaz a teljes túlélési arányra. Más szavakkal, úgy tűnik, hogy a PIK3CA mutációk a diagnózis után korai szakaszban jobb prognózissal társulnak (különösen a H1047R kináz doménben), de úgy tűnik, hogy legalábbis a rendelkezésre álló jelenlegi adatok szerint nincsenek jelentős hatással a hosszú távú prognózisra mellrákkal. Ez összefüggésben lehet a megismétlődés időzítésével, és megváltozhat most, amikor rendelkezésre állnak gyógyszerek a metasztatikus emlőrákban szenvedő emberek PIK3CA mutációra pozitív kezelésére.
- A megismétlődés időzítése (korai vagy késői): A PIK3CA mutációk gyakoribbak az ösztrogénreceptor-pozitív emlőrákban szenvedőknél, és mára ismert, hogy ebben a helyzetben gyakoribb a késői emlőrák visszatérése (néha akár néhány évtizede is). A legfrissebb bizonyítékok arra utalnak, hogy a hormon-pozitív emlőrák valójában nagyobb valószínűséggel jelentkezik (visszatér) öt-tíz évvel a diagnózis után, mint az első öt évben.Azoknál az embereknél, akiknél PIK3CA mutációkat hordozó melldaganatok vannak, a megismétlődésmentes túlélés jobb, mint azoknál, akiknél a mutáció nincs a diagnózistól a diagnózis felállításától számított öt évig tartó időszakban, és valamivel jobb a diagnózis utáni öt és tíz év közötti időszakban, de tíz év utáni prognózis nem változik.
A PIK3CA mutációk hatása a mellrák kezelésére
A PIK3CA mutációkat az emlőrák kezelésére adott jobb és gyengébb reakcióval is összefüggésbe hozták, a receptortól és az alkalmazott kezelés típusától függően.
HER2 pozitív emlőrák
Egy 2014-es tanulmány megállapította, hogy a PIK3CA mutációval rendelkező HER2 pozitív emlőrák (a vizsgálatban szereplő rákok 21,4% -a) kevésbé valószínű, hogy teljes kóros választ eredményezne, ha neoadjuváns kemoterápia (műtét előtt adott kemoterápia) és HER2 célzott terápiák kombinációjával kezelik. A kemoterápia egy taxán, például Taxol (paklitaxel) és egy antraciklin, például az Adriamycin (doxorubicin) kombinációja volt.
Ez még azoknál az embereknél is igaz volt, akiket két HER2 célzott terápiás gyógyszerrel kezeltek, mind a Herceptin (trasztuzumab), mind a Tykerb (lapatinib) kezeléssel. Ennek ellenére a betegségektől mentes és a teljes túlélés hasonló volt mind a mutációval, mind a mutációval rendelkezőknél.
Számos későbbi tanulmány hasonló eredményeket talált, különösen olyan embereknél, akiknek HER2 pozitív és ösztrogén receptor pozitív daganata is volt.
Metasztatikus ösztrogénreceptor-pozitív emlőrák
Egy 2019-es tanulmány kimutatta, hogy azok az áttétes ER + emlőrákban szenvedők, akiknek a H1047R doménjében PIK3CA mutációval rendelkező daganatok voltak, érzékenyebbek (jobban reagáltak) az Afinitor (everolimusz) gyógyszerre. Az Afinitor olyan gyógyszer, amelyet mTOR inhibitornak minősítenek. .
A mutációt kifejezetten célzó kezelés már elérhető.
Tesztelés
A PIK3CA mutáció vizsgálata elvégezhető akár szövetmintán (biopsziából), akár vérmintán (folyékony biopszia). A folyékony biopszia kevésbé invazív, de ha a teszt negatív, akkor a szöveti biopszia ajánlott a mutáció megkeresésére.
A PIK3CA mutációval rendelkező, metasztatikus emlőrákban (MBC) szenvedő betegek Piqray jóváhagyásával együtt egy társdiagnosztikai tesztet is jóváhagytak. Amellett, hogy meghatározzuk, ki reagálhat a Piqray-re, a tesztelés segíthet megjósolni a korai stádiumú emlőrák prognózisát és megjósolni a más kezelésekre adott választ.
Piqray (Alpelisib) MBC-hez PIK3CA mutációkkal
Egészen a közelmúltig a P13K-t megcélzó metasztatikus emlőrák kezelését értékelték. Sajnos ezen terápiák (amelyek az enzim összes alegységét megcélozták) toxicitása korlátozta az előnyöket.
A Piqray (alpelisib) gyógyszer volt az első P13K inhibitor, amelyet 2019-ben engedélyeztek az emlőrák kezelésére. A korábbi gyógyszerekkel ellentétben a Piqray csak az α alegységet (egy P13Kα alegység-specifikus inhibitor) célozza meg, ez az egyetlen alegység, amely általában aktiválódik.
Egy 2019-es, 3. fázisú klinikai vizsgálatban (SOLAR-1), amelyet a New England Journal of Medicine publikált, a Piqray és a Faslodex (fulvestrant) kombinációja csaknem megduplázta a PIK3CA mutációkra pozitív metasztatikus emlőrákban szenvedők progresszió nélküli túlélési arányát 5,7-ről hónaptól 11,0 hónapig.
A Piqray-t ma már engedélyezték a posztmenopauzás nők és az ösztrogén receptor-pozitív metasztatikus emlőrákos férfiak számára, akik endokrin (hormon) terápiában, például tamoxifenben vagy aromatáz-gátlóban haladtak. A leggyakoribb mellékhatások közé tartozik a magas vércukorszint (hiperglikémia), kiütés és hasmenés.
Egy szó Verywellből
Az emlődaganatban jelen lévő, a növekedést ösztönző mutációk meghatározása segíthet megjósolni ezeknek a rákoknak a viselkedését, a kezelésekre adott potenciális választ, valamint azt, hogy az emberek megfelelnek-e olyan gyógyszereknek, amelyekről kiderült, hogy javítják a progressziómentes túlélést metasztatikus emlőrákban. Míg sok előrelépés történt a korai stádiumú emlőrák kezelésében, az áttétes emlőrák kezelése továbbra is kihívást jelent, a medián túlélési arány csak három év. Látni az előrehaladott stádiumú rákos megbetegedések kezelésében elért előrelépéseket, amelyek biztatóak és szükségesek a túlélési arány javításához.