Tartalom
Az onkogének olyan mutáns gének, amelyek hozzájárulhatnak a rák kialakulásához. Nem mutált állapotában mindenkinek vannak olyan génjei, amelyeket proto-onkogéneknek neveznek. Amikor a proto-onkogének a DNS károsodása (például rákkeltő anyagoknak való kitettség) következtében mutálódnak vagy megnövekednek (amplifikáció), az ezen gének által termelt fehérjék befolyásolhatják a sejt növekedését, szaporodását és túlélését, és potenciálisan képződést eredményezhetnek. rosszindulatú daganat.Számos ellenőrzés és egyensúly van érvényben, és a rák kialakulásához leggyakrabban mutációkra vagy egyéb genetikai változásokra van szükség mind az onkogénekben, mind a daganatelnyomó génekben (olyan génekben, amelyek fehérjéket termelnek, amelyek vagy helyreállítják, vagy eltávolítják a sérült sejteket).
Hogyan okozhatják az onkogének a rákot
A rák akkor fordul elő leggyakrabban, amikor a sorozat a proto-onkogének mutációi (amelyek onkogénekké válnak) és a tumorszuppresszor gének azt eredményezik, hogy egy sejt ellenőrizhetetlenül és ellenőrizhetetlenül nő. A rák kialakulását azonban sokkal könnyebb megérteni, ha megvizsgáljuk a különböző lépéseket és az idő múlásával bekövetkező szabályozás hiányát.
Proto-onkogének és onkogének
A proto-onkogének normális gének, amelyek mindenki DNS-ében találhatók. Ezek a gének "normálisak", mivel fontos szerepet játszanak a sejtek normális növekedésében és osztódásában, és különösen fontosak a magzat növekedése és fejlődése szempontjából a terhesség alatt.
Ezek a gének tervként funkcionálnak, amely kódolja a sejtek növekedését kiváltó fehérjéket. A probléma akkor merül fel, amikor ezek a gének az élet későbbi szakaszaiban mutálódnak vagy aktiválódnak (ha onkogénekké válnak), ahol rákos daganat kialakulását eredményezhetik.
A legtöbb onkogén normális proto-onkogénként indul. Az onkogének által termelt fehérjék azonban abban különböznek a proto-onkogének által termeltektől, hogy nem rendelkeznek normális szabályozó funkcióval.
Míg a proto-onkogének által termelt termékek (fehérjék) növekedési faktorok és más, a sejtek növekedését serkentő jelek jelenlétének vannak kitéve, az onkogének termékei akkor is sejtnövekedéshez vezethetnek, ha ezek a más jelek nincsenek jelen. Ennek eredményeként a sejtek kezdik meghaladni a normális környező sejteket, és daganatot képeznek.
Aktiválási módok (Hogyan válnak a proto-onkogének onkogénekké)
A normál proto-onkogének számos módon aktiválódhatnak (megváltozhatnak) úgy, hogy onkogénekké váljanak. A folyamat akkor kezdődhet, amikor a környezetben lévő rákkeltő anyagok (rákot okozó szerek) proto-onkogén mutációt vagy amplifikációt okoznak.
Állatokon végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a kémiai rákkeltő anyagok okozhatják az átalakuló mutációkat ras proto-onkogének az onkogénekké. Ez a megállapítás megfelelő, mivel a tüdőrák KRAS-mutációi gyakoribbak azoknál az embereknél, akik dohányoztak, mint soha nem dohányzók.
Ennek ellenére a DNS károsodása balesetként fordulhat elő a sejtek normális növekedése során; még akkor is, ha rákkeltő anyagoktól mentes világban élnénk, rák fordulna elő.
A DNS károsodás többféle formát ölthet:
- Pontmutációk: Az egyetlen bázisban (nukleotidban) bekövetkező változások, valamint a DNS-be történő inszerciók vagy deléciók a funkciót megváltoztató fehérjében egyetlen aminosav helyettesítését eredményezhetik.
- Gén amplifikációk: A gén további példányai azt eredményezik, hogy a géntermék (a sejtnövekedéshez vezető fehérjék) nagyobb része termelődik vagy "expresszálódik".
- Átalakítások / átrendezések: A DNS egy részének egyik helyről a másikra történő mozgása többféle módon történhet. Előfordul, hogy a proto-onkogént a kromoszóma másik helyére helyezik át, és a hely miatt nagyobb az expressziója (nagyobb mennyiségű fehérje termelődik). Máskor a proto-onkogén fúzióba kerülhet egy másik génnel, amely a proto-onkogént (ma már onkogén) aktívabbá teszi.
A mutációk a proto-onkogén közelében lévő szabályozó vagy promóter régióban is előfordulhatnak.
Onkogének versus tumor szuppresszor gének
Kétféle gén létezik, amelyek mutációval vagy más módon megváltozva növelhetik a rák kialakulásának kockázatát: onkogének és tumorszuppresszor gének. E két gén változásainak kombinációja gyakran részt vesz a rák kialakulásában.
Még akkor is, ha DNS-károsodások, például pontmutációk fordulnak elő, hogy a proto-onkogént onkogénné konvertálják, sok ilyen sejt helyreáll. Egy másik típusú gén, a tumor szuppresszor gének kódolják azokat a fehérjéket, amelyek a sérült DNS helyreállítására vagy a sérült sejtek eltávolítására szolgálnak.
Ezek a fehérjék segíthetnek csökkenteni a rák kockázatát akkor is, ha onkogén van jelen. Ha a tumort elnyomó gének mutációi is jelen vannak, akkor a rák kialakulásának valószínűsége nagyobb, mivel a kóros sejtek nem javulnak meg, és továbbra is fennmaradnak apoptózis (programozott sejthalál) helyett.
Számos különbség van az onkogének és a tumorszuppresszor gének között:
OnkogénekLeggyakrabban autoszomális domináns, vagyis a génnek csak egy példányát kell mutálni a rák kockázatának növelése érdekében
Mutációval bekapcsolva (funkciónövekedés)
Gázként láthatóvá tehető, amikor a cellát autóként tekintik meg
Leggyakrabban (de nem mindig) autoszomális recesszív, mindkét kópia mutációjának meg kell történnie, mielőtt növelné a rák kialakulásának kockázatát
Kikapcsolta egy mutáció
Fékpedálként jeleníthető meg, amikor a cellát autónak tekintik
A mutációktól a rákig
Amint azt korábban megjegyeztük, a rák általában a mutációk felhalmozódását követően kezdődik egy sejtben, ideértve a proto-onkogének és a tumor számos szuppresszor génjeit is. Egy időben azt gondolták, hogy az onkogének aktivációja, amely a kontrollon kívüli növekedést eredményezi, szükséges minden ahhoz, hogy a normális sejtet rákos sejtekké alakítsák, de ma már tudjuk, hogy leggyakrabban más változásokra is szükség van (például változásokra) amelyek meghosszabbítják az elavult sejtek túlélését).
Ezek a változások nemcsak olyan sejtekhez vezetnek, amelyek kontrollálatlanul növekednek és osztódnak, de nem reagálnak a sejtek pusztulásának normális jeleire, nem tartják be a más sejtekkel szembeni határokat (elveszítik az érintkezés gátlását), és egyéb jellemzők, amelyek a rákos sejtek eltérő viselkedését okozzák mint a normál sejtek.
A rákos sejtek és a normál sejtek: Hogyan különböznek egymástól?Néhány ráktípus azonban csak egygénes mutációkhoz kapcsolódik, ilyen például a gyermekkori retinoblasztóma, amelyet egy RB1 néven ismert gén mutációja okoz.
Öröklődés (Germline) versus szerzett (szomatikus) mutációk
A mutációkról és a rákról beszélni zavaró lehet, mert két különböző típusú mutációt kell figyelembe venni.
- Csíravonal mutációk: Az örökletes vagy csíra mutációk olyan génmutációk, amelyek a születéskor jelen vannak és a test összes sejtjében léteznek. Példák a csíravonal mutációira a BRCA gének (tumorszuppresszor gének) és a nem BRCA gének, amelyek növelik az emlőrák kialakulásának kockázatát.
- Szomatikus mutációk: A szomatikus vagy szerzett mutációk ezzel szemben azok, amelyek a születés után jelentkeznek, és nem szállnak át egyik generációról a másikra (nem örökletesek). Ezek a mutációk nem minden sejtben vannak jelen, inkább egy adott sejttípusban fordulnak elő, amikor a sejt rosszindulatúvá vagy rákossá válik. A rák kezelésére alkalmazott célzott terápiák közül sokat úgy terveztek, hogy kezeljék a sejtnövekedés ezen mutációk által okozott változásait.
Onkoproteinek
Az onkoproteinek azok a termékek (fehérjék), amelyeket az onkogének kódolnak, és amelyek a gén átírása és transzlációja során keletkeznek (az RNS "kódjának leírása" és a fehérjék előállításának folyamata).
Az onkoproteineknek sokféle típusa van a jelenlévő specifikus onkogéntől függően, de a legtöbb a sejtnövekedés és osztódás serkentésén, a sejthalál (apoptózis) gátlásán vagy a sejtek differenciálódásának (a sejtek egyedivé válásának folyamatán) gátlásán dolgozik. Ezek a fehérjék szerepet játszhatnak a már jelen lévő tumor progressziójában és agresszivitásában is.
Történelem
Az onkogének fogalmát több mint egy évszázadon át elméletben fogalmazták meg, de az első onkogént csak 1970-ben izolálták, amikor egy onkogént fedeztek fel egy rákot okozó vírusban, az úgynevezett rous szarkóma vírusban (csirke retrovírus). Köztudott volt, hogy egyes vírusok és más mikroorganizmusok rákot okozhatnak, sőt, világszerte a rákos megbetegedések 20-25% -át, az Egyesült Államokban pedig körülbelül 10% -át ezek a láthatatlan organizmusok okozzák.
A daganatok többsége azonban nem fertőző organizmushoz kapcsolódik, és 1976-ban sok sejtes onkogén mutációval rendelkező proto-onkogént találtak; az emberekben általában jelenlévő gének.
Azóta sok mindent megtudtak arról, hogy ezek a gének (vagy az általuk kódolt fehérjék) hogyan működnek, a rákkezelés néhány izgalmas előrelépésével a rák növekedéséért felelős onkoproteinek megcélzása származik.
Típusok és példák
A különböző típusú onkogének különböző hatással vannak a növekedésre (hatásmechanizmusok), és ezek megértéséhez hasznos megvizsgálni, mi vesz részt a normális sejtproliferációban (a sejtek normális növekedése és osztódása).
A legtöbb onkogén szabályozza a sejtek szaporodását, de egyesek gátolják a differenciálódást (a sejtek egyedi sejttípusokká válásának folyamata), vagy elősegítik a sejtek túlélését (gátolják a programozott halált vagy apoptózist). A legújabb kutatások azt is sugallják, hogy egyes onkogének által termelt fehérjék az immunrendszer elnyomására szolgálnak, csökkentve annak esélyét, hogy az abnormális sejteket felismerjék és eliminálják az immunsejtek, például a T-sejtek.
Egy sejt növekedése és osztódása
Itt található a sejtnövekedés és a szétválás folyamatának nagyon leegyszerűsített leírása:
- A növekedést serkentő növekedési tényezőnek jelen kell lennie.
- A növekedési faktorok a sejt felszínén lévő növekedési faktor receptorhoz kötődnek.
- A növekedési faktor receptor aktiválása (a növekedési faktorok megkötése miatt) aktiválja a jelátviteli fehérjéket. A jelek kaszkádja követi az üzenet hatékony továbbítását a sejt magjába.
- Amikor a jel eléri a sejt magját, a sejtben lévő transzkripciós faktorok elindítják a transzkripciót.
- A sejtciklus fehérjék ezután befolyásolják a sejt progresszióját a sejtcikluson keresztül.
Míg az onkogéneknek több mint 100 különböző funkciója van, ezeket több olyan fő típusra bonthatják, amelyek egy normális sejtet önellátó ráksejtekké alakítanak. Fontos megjegyezni, hogy több onkogén olyan fehérjéket termel, amelyek ezeknek a területeknek többnél is működnek.
Növekedési tényezők
Egyes onkogénekkel rendelkező sejtek önellátóvá válnak azáltal, hogy elkészítik (szintetizálják) azokat a növekedési faktorokat, amelyekre reagálnak. A növekedési faktorok növekedése önmagában nem vezet rákhoz, de a sejtek gyors növekedését okozhatja, ami növeli a mutációk esélyét.
Ilyen például a proto-onkogén SIS, amely mutációval a vérlemezkéből származó növekedési faktor (PDGF) túltermelését eredményezi. A megnövekedett PDGF sok rákban jelen van, különösen a csontrákban (osteosarcoma) és az agydaganatok egyik típusában.
Növekedési faktor receptorok
Az onkogének aktiválhatják vagy növelhetik a sejtek felszínén a növekedési faktor receptorokat (amelyekhez növekedési faktorok kötődnek).
Az egyik példa a HER2 onkogén, amely jelentősen megnövekedett számú HER2 fehérjét eredményez az emlőrák sejtjeinek felszínén. Az emlőrák nagyjából 25% -ában a HER2 receptorok száma 40–100-szor nagyobb, mint a normál emlősejtekben. Egy másik példa az epidermális növekedési faktor receptor (EGFR), amely a nem kissejtes tüdőrákok körülbelül 15% -ában található meg.
Szignál transzdukciós fehérjék
Más onkogének befolyásolják azokat a fehérjéket, amelyek a sejt receptorától a sejtig terjedő jeleket továbbítják. Ezen onkogének közül a ras család a leggyakoribb (KRAS, HRAS és NRAS), a rákos megbetegedések nagyjából 20% -ában. A melanómában lévő BRAF szintén ebbe a kategóriába tartozik.
Nem-receptor-protein-kinázok
A receptortól a sejtmagig terjedő jelet hordozó kaszkádba a nem-receptor protein kinázok is beletartoznak.
A krónikus mielogén leukémiában szerepet játszó jól ismert onkogén a Bcr-Abl gén (a Philadelphia kromoszóma), amelyet a 9. és 22. kromoszóma szegmenseinek transzlokációja okoz. folyamatos jelet eredményez a sejt növekedésére és osztódására.
Átírási tényezők
A transzkripciós faktorok azok a fehérjék, amelyek szabályozzák a sejtek belépését és a sejtcikluson keresztüli előrehaladását.
Ilyen például a Myc gén, amely túlzottan aktív rákos megbetegedésekben, például egyes leukémiákban és limfómákban.
Sejtciklus-szabályozó fehérjék
A sejtciklus-szabályozó fehérjék olyan onkogének termékei, amelyek számos különböző módon befolyásolhatják a sejtciklust.
Egyesek, mint például a ciklin D1 és az ciklin E1, a sejtciklus meghatározott szakaszain, például a G1 / S ellenőrző ponton haladnak.
Az apoptózis szabályozói
Az onkogének olyan onkoproteineket is termelhetnek, amelyek csökkentik az apoptózist (programozott sejthalál) és a sejtek hosszabb túléléséhez vezetnek.
Ilyen például a Bcl-2, egy onkogén, amely a sejtmembránhoz kapcsolódó fehérjét termel, amely megakadályozza a sejthalált (apoptózist).
Onkogének és rákkezelés
Az onkogének kutatásának jelentős szerepe volt a rák egyes újabb kezelési lehetőségeiben, valamint annak megértésében, hogy egyes betegek miért nem működnek olyan jól egyes embereknél.
Rákok és onkogén-függőség
A ráksejtek általában sok olyan mutációval rendelkeznek, amelyek számos folyamatot befolyásolhatnak a sejt növekedésében, de ezeknek az onkogéneknek (mutált vagy sérült proto-onkogének) némelyikük nagyobb szerepet játszik a rákos sejtek növekedésében és túlélésében, mint mások. Például számos onkogén van, amelyek az emlőrákhoz kapcsolódnak, de csak néhány olyan, amely elengedhetetlennek tűnik a rák előrehaladásához. A rákos megbetegedéseknek ezekre a sajátos onkogénekre való hivatkozására utal onkogén-függőség.
A kutatók kihasználták, hogy bizonyos onkogénekre támaszkodnak - a rák közmondásos "Achilles-sarka" -ra -, hogy megtervezzék azokat a gyógyszereket, amelyek ezen gének által termelt fehérjéket célozzák meg. Ilyenek például:
- A gyógyszer Gleevec (imatinib) krónikus mielogén leukémia esetén, amely a jelátalakítót abl
- HER2 célzott terápiák hogy az emlőrákban HER-2 / neu onkogén-függőséggel rendelkező sejtek
- Az EGFR célzott terápiái tüdőrákban EGFR onkogén-függőségű rákok esetén
- BRAF-gátlók BRAF onkogén-függőséggel rendelkező melanomákban
- Gyógyszerek, például Vitrakvi (larotrektinib) amelyek gátolják az NTRK fúziós gének által termelt fehérjéket, és hatékonyak lehetnek számos onkogént tartalmazó rákban
- Egyéb célzott terápiák beleértve azokat a gyógyszereket, amelyek hasnyálmirigyrákban a Krast, a nyelőcsőrákban a D1 ciklint, a májrákban az E ciklint, a vastagbélrákban a béta-katenint és másokat célozzák meg.
Onkogének és immunterápia
Az onkogének által termelt fehérjék megértése azt is segítette a kutatókban, hogy megértsék, miért tudnak egyes rákos emberek jobban reagálni az immunterápiás gyógyszerekre, mint mások, például miért vannak olyan, hogy az EGFR mutációt tartalmazó tüdőrákos emberek kevésbé reagálnak az ellenőrző pont gátlóira.
2004-ben egy kutató azt találta, hogy a RAS-mutációval rendelkező rákos sejtek citokint (interleukin-8) is termelnek, amely az immunválasz elnyomására szolgál. A hasnyálmirigyrákok nagy százaléka rendelkezik RAS-mutációkkal, és úgy gondolják, hogy az onkogén által elnyomott immunválasz segíthet megmagyarázni, hogy az immunterápiás gyógyszerek miért voltak viszonylag hatástalanok ezeknek a rákoknak a kezelésében.
Egyéb olyan onkogének, amelyek negatívan befolyásolják az immunrendszert, az EGFR, a béta-katenin, a MYC, a PTEN és a BCR-ABL.
Egy szó Verywellből
A proto-onkogének, az onkogének és a daganatelnyomó gének megértése segít a kutatóknak megérteni mind a rák kialakulását és előrehaladását eredményező folyamatokat, mind pedig a daganatok kezelésének módszereit az onkogének termékeinek sajátos hatása alapján. Amint további információk elérhetővé válnak, valószínű, hogy ezek a felfedezések nemcsak a rák kezelésének további terápiájához vezetnek, hanem elősegítik a rák megindulásának folyamatainak kibontakozását, hogy megelőző intézkedéseket is meg lehessen hozni.