Tartalom
- Alapok
- Rákok, amelyeknek BRAF mutációi lehetnek
- Tesztelés
- Kezelés következményei (BRAF / MEK inhibitorok)
Meg fogjuk vizsgálni, hogy pontosan mi a BRAF-mutáció, annak gyakorisága a különböző típusú rákos megbetegedésekben, tesztelés, a jelenleg rendelkezésre álló kezelési lehetőségek és a legújabb fejlemények, például a hármas terápia.
Alapok
A rák akkor kezdődik, amikor egy génmutáció vagy más genomiális változás egy normál sejtet ráksejtté alakít. Ezen mutációk egy része, amelyet "vezető mutációknak" neveznek, kódolják azokat a fehérjéket, amelyek hajtják a tumor növekedését. Hallhatja a "megcélozható mutáció" vagy a "cselekvhető mutáció" kifejezést. Ez azt jelenti, hogy a rákos sejtek mutációját vagy egyéb változását "megcélozhatja" egy rendelkezésre álló gyógyszer, amely lelassíthatja vagy leállíthatja a daganat növekedését.
Onkogének és tumorszuppresszor gének
Leggyakrabban a rák az onkogének és a tumorszuppresszor gének mutációinak sorozata után alakul ki. A proto-onkogének normális gének, amelyek kódolják azokat a fehérjéket, amelyek fontosak a sejtek növekedésének és osztódásának stimulálásában. Ezek a gének elsősorban a méh magzati fejlődésében, felnőtteknél pedig rövid ideig aktívak a szövetek helyreállításában. Mutációval a proto-onkogének onkogénekké válnak. Ezeket a géneket úgy tekinthetjük, mint egy gépkocsi gyorsítóját, amely be van kapcsolva. A BRAF egy proto-onkogén, amely mutáció esetén onkogénné válik; a sejtproliferációt serkentő fehérjék folyamatos termelését eredményezi.
A tumor szuppresszor gének olyan gének, amelyek kódolják azokat a fehérjéket, amelyek a sérült DNS helyreállítására vagy a nem helyrehozható sejtek eltávolítására szolgálnak. Amikor ezek a gének megsérülnek, lehetővé teszik a kóros sejtek növekedését és szaporodását. A BRCA gének példák a tumor szupresszor génekre.
A BRAF gén
A BRAF gén a 7. kromoszómán található proto-onkogén, mutációval onkogénné válik. A gén egy olyan fehérjét kódol (szerin-treonin kináz), amely a sejt külsejéből küld jeleket a sejtmagba, ami viszont a sejt növekedését vezérli. A 2002-ben felfedezett onkogénről ismert, hogy nem csupán egyfajta rák fontos hajtóereje.
Míg a BRAF a melanoma fontos hajtóereje, a BRAF mutáció önmagában nem felelős a rák kialakulásáért (legalább egy másik mutációra van szükség a rák kialakulásához). A mutáció önmagában jóindulatú anyajegyek kialakulásához vezethet.
Örökletes és megszerzett génmutációk
Fontos röviden átbeszélni a különbséget a megszerzett (szomatikus) génmutációk (mutációk, amelyek a születés után megszerződnek a sejtek rákos sejtekké válásának folyamatában) és az örökletes (csíra) mutációk, a szülőktől örökölt mutációk között.
A rákhoz kapcsolódó BRAF-mutációk szinte mindig megszerzett mutációk. Az elmúlt években nagy figyelmet kapott BRCA mutációktól eltérően ezek a mutációk nem egy ember szüleitől származnak, és nem tud továbbadni a gyerekeknek. Csak a rákos sejtekben vannak jelen, a test összes sejtjében nem. A megszerzett mutációk sokkal gyakoribbak az onkológiában.
Örökletes (csíravonal) kontra megszerzett (szomatikus) génmutációk
Típusok
A BRAF génben több mint 30 különböző típusú mutáció fordulhat elő, és a mutációk leggyakoribb típusai a rák típusától függően változhatnak.
BRAF V600E és BRAF V600K
Melanoma esetén a BRAF V600 E és a BRAF V600K a BRAF mutációk nagyjából 90% -át teszi ki (messze a leggyakoribb a BRAF V600E).
Nem V600 BRAF mutációk
Tüdő adenokarcinómában a BRAF mutációk körülbelül 50-80% -a nem V600 variáns. A vastagbélrákban 22-30% nem V600 variáns.
A BRAF mutációk osztályai
A tudomány a gyermekkori stádiumban van a BRAF-mutációk különböző típusainak értékelése tekintetében a kezelés és a prognózis szempontjából. Egy 2019-es tanulmány a nem kissejtes tüdőrák BRAF-mutációit vizsgálta; ezeket három különböző klinikai jellemzőkkel rendelkező osztályba sorolva. Előfordulhat, hogy a jövőben specifikus terápiákat terveznek a BRAF mutációk részhalmazainak kezelésére, nem pedig a BRAF mutációkra.
Hogyan vezetik a BRAF mutációk a rák növekedését
A BRAF gén a B-Raf nevű fehérjét kódolja (ez egy tervrajz). A BRAF gén mutációit "aktiváló mutációknak" nevezzük, mivel a mutáció a fehérje folyamatos termelését eredményezi. A B-Raf fehérjék folyamatos jelenléte viszont folyamatos jelzést eredményez a sejt osztódására és növekedésére.
A B-Raf fehérjék egy olyan jelátviteli útvonal (RAF-MEK-ERK) részét képezik, amely több szempontból is befolyásolja a sejtek növekedését. Ez az út:
- Elősegíti a sejtek szaporodását
- Elősegíti a sejtek túlélését
- Segítség a differenciálódásban (a differenciálódás az a folyamat, amelynek során a sejtek úgy érnek, hogy sajátos funkcióik vannak)
- Segítség a migrációban (sejtek mozgása)
- Gátolja az apoptózist (sejthalál vagy önpusztulás)
Ez az út nagyon fontos az anyaméhben az embriogenezis folyamatában, de ha egy felnőttnél folyamatosan aktiválódik, a sejtek kontrollálatlan növekedését (rákot) eredményezheti.
A rák kezelésének nehézségei részben abban rejlenek, hogy a rákos sejtek nem csak a sejtek klónja, amely folyamatosan növekszik, hanem más jellemzőkkel is rendelkeznek, például képesek felszabadulni és elterjedni, elkerülni a sejthalált stb. Folyamatosan változnak, új mutációkat fejlesztenek ki, amelyek lehetővé tehetik számukra, hogy elkerüljék a jelenlegi kezeléseinket.
A rákos sejtek és a normál sejtek: Miben különböznek egymástól?Rákok, amelyeknek BRAF mutációi lehetnek
Jelenleg számos különböző típusú rákról derült ki, hogy a BRAF mutációkat hordozzák, bár a gyakoriság, valamint a BRAF inhibitorokra adott válasz változó.
A BRAF mutációk példák a rák kezelésének változására. Korábban a rákokat általában típus szerint kezelték (például emlőrák vagy vastagbélrák kezelése). A BRAF inhibitorok ezzel ellentétben azok, amelyeket ma "tumor agnosztikus"gyógyszerek. Ez azt jelenti, hogy a gyógyszerek működhetnek különböző típusok rák (például melanoma, tüdőrák és vastagbélrák) amíg a rákos sejtek azonos típusú mutációval rendelkeznek, amelyek felelősek a tumor növekedéséért.
A BRAF mutációkról szóló tanulmányok olvasása zavaró lehet. Amikor a "BRAF vad típusú" vagy a BRAF WT kifejezést egy tumor leírására használják, akkor ez egy rákra utal, amely nem nem BRAF mutációval rendelkezik.
Melanóma
A BRAF-mutációk számos melanómában vannak jelen, felfedezésük olyan kezelésekhez vezetett, amelyek megváltoztatták a metasztatikus vagy lokálisan előrehaladott melanómában szenvedők (IIIB vagy IIIC stádium) kilátásait. A melanomák nagyjából 40-60% -ában van jelen, körülbelül 90% -a BRAF V600E mutáció, a fennmaradó rész nagy része BRAF V600K.
Úgy tűnik, hogy a BRAF mutációk gyakoribbak egyes embereknél és néhány daganattal, beleértve:
- Melanómás fiatalok
- A test olyan területein található daganatok, amelyek nem szenvednek krónikus napkárosodást (a nyálkahártya-daganatokban, például az anális melanómában gyakori a BRAF-mutációk előfordulása)
- A felületes terjedésű vagy noduláris besorolású daganatok
Úgy tűnik, hogy a BRAF-pozitív tumorok is nagyobb mértékben terjednek az agyba.
Nem kissejtes tüdőrák (tüdő adenokarcinóma)
A BRAF-mutációk kis számban (nagyjából 3% -ában) vannak jelen a nem kissejtes tüdőrákot, az úgynevezett tüdő-adenokarcinómát mutató embereknél. Ez az a tüdőrák típus, amely a dohányzók, a nők és a fiatalok körében a leggyakoribb, akiknél a betegség kialakul.
Tüdő adenokarcinóma esetén a tumor diagnosztizálásakor BRAF mutációk lehetnek jelen, de gyakrabban rezisztencia mutációként találják őket - mutációként, amely olyan rákban alakul ki, amelyet már más célzott terápiával (például EGFR-gátlóval) kezeltek. A rezisztencia mutációk lehetővé teszik, hogy egy korábban célzott terápiával kordában tartott daganat megkerülje a gyógyszer által megcélzott utat és újra növekedni kezdjen.
Colorectalis rák
A BRAF-mutációk gyakoriak a vastagbélrákban, de elsősorban "szórványos" (nem genetikai) daganatokban fordulnak elő. Nagyon ritka, hogy a BRAF-mutációk örökletes vastagbélrákban vannak jelen, például Lynch-szindrómában szenvedőknél. Ily módon a mutáció jelenléte adhat némi információt arról, hogy a ráknak van-e genetikai alapja vagy sem.
A BRAF mutációval járó vastagbéldaganatok gyakoribbak:
- A nőknél
- Idősebb korban diagnosztizált embereknél
- Olyan embereknél, akiknek családi kórtörténetében nincs vastagbélrák
- Jobb oldali vastagbélrákban szenvedőknél
Míg a vastagbéldaganatok BRAF-mutációival foglalkozó kezelés a múltban viszonylag hatástalan volt, az újabb hármas terápia sokkal ígéretesebb.
Szőrössejtes leukémia
A BRAF-mutációk viszonylag gyakoriak a szőrsejtes leukémiában. A BRAF mutáció jelenléte segíthet megkülönböztetni a szőrsejtes leukémiát a többi B-sejtes limfómától vagy leukémiától.
Pajzsmirigy rák
A BRAF-mutációk nagyszámú anaplasztikus pajzsmirigyrákban (nagyon agresszív daganat, amelynek kezelése kihívást jelentett) és a papilláris pajzsmirigyrákok legfeljebb felében vannak jelen. A BRAF-mutációk nem találhatók follikuláris pajzsmirigyrákban, medulláris carcinomákban vagy jóindulatú daganatokban, így a mutáció jelenléte segíthet megkülönböztetni a pajzsmirigyrák különböző típusait.
Papilláris pajzsmirigyrák esetén a BRAF mutáció jelenléte nagyobb a kiújulás és a nyirokcsomókba történő átterjedés kockázatával.
Súlyos petefészekrák
A BRAF-mutációk viszonylag gyakoriak azoknál az embereknél, akik serózus petefészekrákban szenvednek. Az a tény, hogy a BRAF-gátlók hatékonyak lehetnek a kezelésben, még egy oka annak összes a petefészekrákban szenvedő nőket mutációkra kell vizsgálni továbbá BRCA mutációk.
A petefészekrákkal társított nem BRCA génmutációkMások
A BRAF mutációkat számos más rákban találták, bár ritkán (általában kevesebb, mint 3%), és még nem tudni, hogy a mutáció milyen jelentőséggel bírhat a kezelés szempontjából. Ezek egy része a következőket tartalmazza:
- Non-Hodgkin-limfóma
- Akut limfoblasztos leukémia
- Epeúti traktus rákja
- Gyomorrák, GI stromális daganatok
- Nyelőcsőrák
- Ependymoma
- Glioma
- Cholangiocarcinoma
- Langerhans-sejt hisztocitózis
- Ganglioneuroma
A BRAF-mutációkkal kapcsolatos egyéb feltételek
Míg a rákhoz kapcsolódó BRAF-mutációk szinte mindig szomatikusak (szerzett mutációk), mind a megszerzett, mind az öröklött mutációk felelősek lehetnek egyes, nem rákkal kapcsolatos állapotokért, mint például a kardiofaciocutanális szindróma, a Noonan-szindróma, az Erdheim Chester-kór és az óriási melanocita nevus.
Tesztelés
A BRAF-mutációk vizsgálata kritikus jelentőségű mind azok számára, akiknél BRAF-mutációt találtak, mind azok számára, akik nem. Azok, akiknek a mutációja van, alkalmasak lehetnek olyan kezelésre, amelynek jelentős esélye van egy ideig a rák kezelésére. Mégis, a teszt azok számára is fontos, akik nem rendelkeznek a mutációval. Például BRAF inhibitorok alkalmazása melanomában nélkül a BRAF mutáció valójában egy tumor progressziójához vezethet.
A vizsgálat ajánlott a melanóma, a nem kissejtes tüdőrák, a vastagbélrák, a serózus petefészekrák és mások irányelvei szerint.
Mód
A BRAF tesztelésére jelenleg többféle módszer áll rendelkezésre. A DNS-szekvenálás (pl. A következő generációs szekvenálás) időbe telik, de ez az arany standard, mivel képes kimutatni a BRAF-mutációk különböző típusait, valamint számos más kezelhető módosítást. Gyorsabb teszt (PCR) elvégezhető, de csak a V600E mutációkat észleli.
Daganatvizsgálat vs. folyékony biopszia
Történelmileg a biopsziával nyert szövetmintán végzett tesztek voltak az arany standardok. Sajnos a szövetbiopsziák invazívak, és nem mindig lehetségesek. Az elmúlt években egy egyszerű vérvizsgálat, amely a tumor DNS (sejtmentes DNS) fragmenseit keresi a vérben, további lehetőséget kínált a genomiális vizsgálatokra. A folyékony biopsziákat bizonyos esetekben összehasonlították a szöveti biopsziákkal, bár sok onkológus úgy véli, hogy az ideális az, ha genomiális vizsgálatokat végeznek mind szöveti, mind vérmintákon.
Disszonancia
A diszkordancia fogalma fontos az előrehaladott rákban szenvedők számára. Néhány ember tudatában lehet annak, hogy az emlőrák megváltozhat. Például egy tumor, amely valamikor ösztrogénreceptor-pozitív volt, negatívvá válhat (és fordítva), ha előrehalad vagy terjed. Ugyanez vonatkozik a genomiális változásokra, például a BRAF mutációkra.
Emiatt sok onkológus javasolja újratesztelés daganat, ha előrehalad vagy átterjed (még akkor is, ha a következő generációs szekvenálás korábban történt). A daganaton belül is lehetnek diszkordanciák, úgy, hogy a daganat egyes részein BRAF mutáció van, másoknál nincs. A folyékony biopsziák potenciális előnye, hogy kimutathatják a tumorban jelenlévő mutációkat, de nem láthatók egy adott biopsziás területen.
Gyakori forgatókönyv a tüdő adenokarcinómával, amely előrehalad. Mivel a BRAF általában a rezisztencia mutáció, lehet nem jelen kell lennie a kezdeti teszteléskor, de előfordulhat a tumor előrehaladásakor.
A rákok folyamatosan változnak és új mutációkat fejlesztenek ki. Melanoma esetén az áttétek nagyobb valószínűséggel BRAF-pozitívak, mint egy primer tumor.
Kezelés következményei (BRAF / MEK inhibitorok)
A BRAF mutációk jelenlétével számos fontos kezelési összefüggés van; amely hangsúlyozza a tesztelés fontosságát. Nem csak a BRAF-pozitív tumorokat lehet célzott terápiákkal kezelni a rák növekedésének szabályozására, de a BRAF-mutációkat hordozó daganatok másképp reagálhatnak Egyéb a kezelés formái, például kemoterápia vagy immunterápia. A BRAF mutációk jelenléte információt is szolgáltathat a tumor prognózisáról, mivel a BRAF mutációkat hordozó daganatok klinikailag másképp viselkedhetnek.
BRAF inhibitorok
A BRAF-gátlók olyan gyógyszerek, amelyek a rákos sejtek növekedési útjait célozzák meg olyan tumorokban, amelyek BRAF-mutációkat hordoznak. A kemoterápiás gyógyszerekkel ellentétben ezek a gyógyszerek nem "megölik" a rákos sejteket, hanem inkább szabályozzák a tumor növekedését azáltal, hogy megszakítják a sejtek növekedéséhez és osztódásához vezető jelátviteli utat. Mint ilyenek, általában nem "gyógyítják" a rákot, de időnként jelentős ideig képesek szabályozni a rák növekedését.
Kombinált terápia
A BRAF inhibitorokat leggyakrabban olyan gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, amelyek gátolják a tumor növekedését a jelátviteli út más pontjain (például MEK inhibitorok).Érdekes módon a MEK inhibitor hozzáadása a BRAF inhibitorhoz valójában társul kevesebb mellékhatások, mint önmagában a BRAF-gátló alkalmazása. Úgy tűnik, hogy a kombináció hosszabb ideig is működik.
Hármas terápia
Mind a melanoma, mind a vastagbélrák esetében a BRAF-gátló és a MEK-gátló kombinálása más gyógyszerekkel ígéretesnek bizonyult a klinikai vizsgálatokban.
BRAF inhibitorok
Jelenleg három BRAF-gátló van jóváhagyva. Ezek a gyógyszerek közvetlenül megtámadják a mutált BRAF gén által kódolt fehérjét.
- Zelboraf (vemurafenib): Ez volt az első gyógyszer, amelyet 2011-ben engedélyeztek a BRAF V600E mutációkra
- Taflinar (dabrafenib): A Taflinart (Mekinist-szel kombinálva) 2013-ban hagyták jóvá mind a V600 E, mind a V600K mutációkra
- Braftovi (encorafenib)
MEK-gátlók
- Mekinist (trametinib)
- Cotellic (kobimetinib)
- Mektovi (binimetinib)
Metasztatikus melanoma
Metasztatikus melanoma esetén a BRAF inhibitor és a MEK inhibitor kombinációjának alkalmazása sok ember számára "játékváltó" volt. A kezeltek közül a BRAF-pozitívnak talált daganatokkal rendelkező emberek csaknem kétharmada reagál. Az újabb kombinációk (például a Braftovi és a Mektovi kombinációja) még jobban működhetnek, vagy hosszabb irányítást eredményezhetnek. A korábbi aranystandardhoz (a kemoterápiás gyógyszer dakarbazinhoz) képest ezek a célzott terápiák mind a progresszió nélküli, mind a teljes túlélést növelhetik.
Sajnos a rákos megbetegedések egy idő után szinte mindig rezisztenssé válnak; általában egy éven belül.
Dilemma
Jelenleg a BRAF-mutációval rendelkező metasztatikus melanómában szenvedő emberek számára a legjobb kezelés kiválasztása során kétely van. A célzott terápia nagy eséllyel működik, de csak egy ideig ellenőrzi a betegséget. Ezzel szemben az immunterápia kevésbé valószínű, hogy működni fog, de egyes esetekben hosszú ideig képes irányítani a betegséget; valami, amelyet nem gyógymódnak, hanem "tartós válasz.’
A metasztatikus melanoma célzott terápiája (BRAF plusz MEK inhibitorok) magas válaszaránnyal rendelkezik, de átlagosan csak egy évig tart. Az immunterápiának alacsonyabb a válaszaránya, de néha sokkal hosszabb a hatásideje.
Hármas terápia
Klinikai vizsgálatok folynak a célzott terápia (BRAF és MEK inhibitorok) és ellenőrző pont inhibitorokként ismert immunterápiás gyógyszerek (PD-1 és PD-L1 inhibitorok) kombinációjának értékelésére. Ezek közé tartozik néhány ígéretes tanulmány, amelyet 2019 júniusában tettek közzé, amelyek arra utalnak, hogy legalább néhány ember számára a kombináció hosszabb választ eredményezhet:
- Taflinar, Mekinist és Keytruda (pembrolizumab) kombinációja
- A Zelboraf és a Cotellic, valamint a Tecentriq (atezolizumab) kombinációja
III. Stádiumú melanoma
A BRAF inhibitor és a MEK inhibitor kombinációja alkalmazható lokálisan előrehaladott melanómában (például IIIB és IIIC stádiumban) szenvedő betegeknél is a kiújulás kockázatának csökkentése érdekében (adjuváns terápia).
A melanoma adjuváns terápiájaTüdőrák
A Taflinar BRAF inhibitor és a Mekinist MEK inhibitor kombinációját a nem kissejtes tüdőrák kezelésére BRAF V600E mutációval engedélyezték, 64% -os válaszaránnyal. Az irányelvek azt is javasolják, hogy a BRAF-mutációval (Keytruda) szenvedő emberek kerüljék az első vonalbeli immunterápiát, még akkor is, ha a PD-L1 szintje magas, mivel a BRAF-mutációval rendelkező emberek kevésbé reagálnak.
Colorectalis rák
Számos nem örökletes vastagbélrákban vannak BRAF mutációk, de a BRAF és MEK inhibitorok kombinációját használó vizsgálatok alacsony válaszarányt mutattak (nagyjából 5% önmagában BRAF gátlással és 12% a kombinációval).
Korábban azt gondolták, hogy egy BRAF-mutáció jelenléte miatt a vastagbélrák valószínűleg nem reagál egy EGFR-gátlóra, de úgy tűnik, hogy ez a tumor egyéb genetikai változásaitól függ. Vastagbélrák esetén azok a daganatok, amelyek BRAF mutációval rendelkeznek, de KRAS mutációval nem rendelkeznek, nem reagálnak jól az EGFR inhibitorokra, például a cetuximabra vagy a panitumumabra.
BRAF + MEK + EGFR inhibitorok
Egy 2019-es tanulmány megállapította, hogy a BRAF inhibitor Mektovi, a MEK inhibitor Braftovi és az EGFR inhibitor Erbitux (cetuximab) hármas terápiájának alkalmazása magasabb válaszarányt és lényegesen hosszabb túlélést eredményezett a BRAF V600E mutációval rendelkező emberek körében.
Ellenállás
Sajnos a legtöbb daganat időben ellenállóvá válik e célzott terápiákkal szemben. Kutatások folynak a rezisztencia mutációk kiértékelésében, amelyek abban a reményben fejlődnek, hogy további célpontok azonosíthatók és kezelhetők, amikor a rezisztencia bekövetkezik.
Egy szó Verywellből
A BRAF mutációkat körülvevő tudomány fiatal, bár vannak olyan jóváhagyások, amelyek meghosszabbíthatják mind az élet hosszát, mind az életminőséget azok számára, akiknél a mutációkkal daganatok vannak. A genomiális vizsgálatok nemcsak több ember számára teszik lehetővé a hatékony kezelések megszerzését, de ez elősegíti a rák természetes kórtörténetének megértését; ami fontos, mivel új terápiákat fejlesztenek ki a betegség leküzdésére.
Mivel a tudomány olyan gyorsan fejlődik, minden orvosnak nehéz lépést tartania az összes rákos megbetegedés változásával. A betegségének megismerése, a második (vagy harmadik vélemény) megszerzése, a lehetséges klinkális vizsgálatok megkérdőjelezése és a saját magának való képviselet egyaránt fontos a rák lehető legjobb ellátásában.
Hogyan állhatunk számon mint rákos beteg