Tartalom
- A korai kutatás kihívásai és korlátai
- A terápiás oltások felemelkedése
- Mi a jövő a HIV-oltások kutatásának?
- Megéri-e az oltások kutatása a költött milliárdokat?
Most, a járvány több mint 35 éve után, még nem láttunk semmit, amely megközelítette volna az életképes jelöltet, akár a vírusfertőzés megakadályozása, akár annak biztosítása érdekében, hogy a HIV-fertőzöttek képesek legyenek a vírus kezelésére drogok használata nélkül.
Ez feltétlenül azt jelenti, hogy ennyi idő alatt sehová sem jutottunk? Bár úgy tűnhet, hogy a nyilvánosság kudarcainak végtelennek tűnő sorával az igazság az, hogy az 1980-as és 90-es években nagyon kevés eszközünk volt a vírus genetikai titkainak feloldására.
Ma már egyre több ilyen eszköz áll rendelkezésünkre - a fejlett 3D elektronmikroszkóppól a következő generációs génszerkesztésig - közelebb állunk-e a HIV megfoghatatlan gyógyításának megtalálásához?
A korai kutatás kihívásai és korlátai
Az a tény, hogy még 1984-ben is jól ismerték a kutatók azokat a kihívásokat, amelyekkel egy hatékony vakcina kifejlesztése során szembesültek. A Műszaki Értékelő Hivatal által benyújtott kongresszusi jelentésben a nyomozók megjegyezték, hogy:
"Sem az AIDS elleni élő vírus elleni vakcinák, sem az AIDS vírus genetikai anyagát tartalmazó egész inaktivált készítmények nem sok ígéretet ígérnek", miközben hozzáteszik, hogy "ha a (HIV) genetikai mutációi elég jelentősek ... nehéz lesz kifejleszteni hatékony oltás. "
A dilemmát növelte az a tény, hogy a vakcina kifejlesztéséhez szükséges technológiák közül sok akkoriban nagyrészt kísérleti jellegű volt, különös tekintettel a modern vakcinakutatásban alkalmazott rekombináns DNS-technikákra.
De még a korai kudarcok ellenére is, a kutatók sok ismeretet szereztek a hagyományos oltóanyag-tervezés korlátozásáról, nevezetesen:
- hogy az úgynevezett "teljesen megölt" vakcinák (amelyekben a HIV-t fizikailag sem antibiotikumok, vegyszerek, hő vagy sugárzás pusztítja el) nem ösztönzik a megfelelő immunválaszt.
- hogy a test természetes immunitásának puszta aktiválása nem elegendő, mivel a HIV megöli azokat a sejteket, amelyek az immunválaszt irányítják (CD4 T-sejtek), így a test képtelen hatékony védekezésre.
- hogy a magas mutációs ráta óriási genetikai sokféleséget biztosít a HIV számára, ami hihetetlenül nehéz, ha nem is lehetetlen, egyetlen oltóanyag létrehozását teszi lehetővé, amely képes semlegesíteni a HIV összes variánsát.
A terápiás oltások felemelkedése
Az elmúlt évtizedekben sok kutatás összpontosult a terápiás vakcinák kifejlesztésére. Röviden, ha egy oltóanyag-jelölt nem képes teljes mértékben megakadályozni a fertőzést, akkor a már fertőzötteknél lassíthatja vagy akár le is állíthatja a betegség progresszióját. Ahhoz, hogy a terápiás vakcinát hatékonynak lehessen tekinteni, a hatóságok azt javasolják, hogy az oltottak fertőzésének legalább 50% -át le kell állítania.
Az elmúlt években közelebb kerültünk ehhez a célhoz, nem több, mint RV144 tárgyalás Ez a thaiföldi tanulmány, amely két különböző oltójelöltet kombinált (mindkettő önmagában alulteljesített), a vakcinacsoport résztvevői és a placebo csoportban lévők között a fertőzések szerény 31% -os csökkenését mutatta.
Ezt a tárgyalást hamarosan követte a RV505, amelynek célja az volt, hogy kibővítse ezeket az eredményeket egy "primer" vakcina és egy "boosting" vakcina kombinálásával egy fogyatékkal élő adenovírusban (a megfázással járó gyakori vírustípus). De ehelyett a vizsgálatot idő előtt leállították 2013 áprilisában, amikor azt jelentették, hogy több oltóanyag-résztvevő fertőzött, mint nem oltóanyag-résztvevő.
Ezt követően a kutatóközösségben sokan aggodalmukat fejezték ki az RV505 által hagyott üresség miatt, ami arra utal, hogy az évtizedekig nagyon hátráltathatja az oltási kezdeményezéseket.
Mi a jövő a HIV-oltások kutatásának?
Az RV505 kudarca ellenére számos kisebb kísérlet folytatta a különböző primer / emlékeztető stratégiák vizsgálatát. Ezek közül az első, azRV305, 167 HIV-negatív résztvevőt toborzott a korábbi thaiföldi RV144-vizsgálatból. A kutatás célja annak meghatározása, hogy a további emlékeztető oltások növelik-e a védelmet a 31 százalékos határon túl.
Egy második tanulmány, az úgynevezettRV306, megvizsgálja a különféle emlékeztető oltások hatékonyságát, ha az eredeti RV144 vakcinákkal együtt alkalmazzák őket.
Eközben a legújabb kutatások nagy része az úgynevezett "kick-kill" stratégiákra összpontosított. A kombinált megközelítés célja, hogy speciális gyógyszereket alkalmazzon a HIV elrejtésére a rejtett sejttartályaiból, míg egy második szer (vagy szerek) hatékonyan megöli a szabadon keringő vírust.
Bizonyos sikerek voltak a vírustartályok megtisztításában, beleértve a HDAC inhibitorok (egy antipszichotikumnak minősített gyógyszertípus) alkalmazását. Noha sokat kell tanulnunk arról, hogy ezek a rejtett víztározók mennyire elterjedtek, a megközelítés ígéretesnek tűnik.
Hasonlóképpen, a tudósok előrelépést tettek az immunológiai szerek kifejlesztésében, amelyek képesek ösztönözni a test természetes immunvédelmét. Ebben a stratégiában központi szerepet játszanak az úgynevezett széles körben semlegesítő antitestek (bNabs) -specializált fehérjék, amelyek képesek a HIV-altípusok széles körének felszámolására (szemben a nem széles körben semlegesítő antitestekkel, amelyek képesek megölni egy törzset).
Az elit HIV-kontrollerek (a HIV-vel szemben veleszületett ellenállók) tanulmányozásával a tudósok képesek voltak azonosítani és ösztönözni számos ígéretes bNAb termelését. A központi kérdés azonban továbbra is fennáll: képesek-e a tudósok bőséges választ stimulálni a HIV megölésére anélkül, hogy a fertőzött személyt károsítanák? A mai napig az előrelépés ígéretes volt, ha szerény.
Összességében ezeket a kísérleteket jelentősnek tekintik, mivel a korábbi oltási kudarcokból levont tanulságokra építenek, nevezetesen:
- A kudarc nem mindig jelenti a vereséget. Az AIDVAX vakcinát, amely 2003-ban két emberkísérletben kudarcot vallott, sikeresen újraindító oltóanyagként használták fel az RV144 vizsgálat során.
- 50 százaléka nincs a mi kezünkben. Valójában a thaiföldi tanulmány kimutatta, hogy az oltások hatékonysági aránya az első évben inkább a 60 százalékos volt, az idő előrehaladtával fokozatosan csökken. Ez azt sugallja, hogy további oltások vagy fokozó stratégiák nagyobb és tartósabb védelmet nyújthatnak.
- Meg kell találnunk a "verseny korlátozásának" módszereit. A legújabb kutatások kimutatták, hogy a versengő antitestek állhatnak az RV505 kudarcának középpontjában. A genetikai modellezés azt sugallja, hogy a vakcinák nemcsak az immunoglobulin G (IgG) antitestek termelését serkentették, a rendeltetésüknek megfelelően, hanem az immunoglobulin A (IgA) antitestek emelkedését is elősegítették, ami csillapította a védőhatást. Megtalálásuk azt jelenti, hogy legyőzik ezeket a versenyhatásokat, vagy valószínűleg ez lesz a legnagyobb kihívás.
- Valószínűleg nem találunk egyetlen oltást.A legtöbb szakértő egyetért abban, hogy kombinált megközelítést alkalmazhat a HIV felszámolásának vagy a terápiás "gyógymód" biztosításának. A hagyományos oltási és immunológiai megközelítések ötvözésével sokan úgy vélik, hogy sarokba szoríthatjuk a HIV-t, mind a fertőzés képességében, mind abban, hogy elrejti magát a kimutatás elől.
Megéri-e az oltások kutatása a költött milliárdokat?
Abban az időben, amikor a HIV-források vagy zsugorodnak, vagy átirányításra kerülnek, egyesek elkezdték megkérdőjelezni, hogy az inkrementális szemlélet-gyűjtő bizonyítékok lassan, kísérletekkel és hibákkal indokolják-e a vakcinakutatásra már elköltött 8 milliárd dollárt. Egyesek úgy gondolják, hogy ez emberi és pénzügyi erőforrások pazarlása, míg mások, mint Robert Gallo, azzal érveltek, hogy a jelenlegi oltóanyag-modellek nem elég erősek ahhoz, hogy inkrementális megközelítést indokoljanak.
Másrészt, amikor egyre jobban megértjük a sejtek által közvetített immunitást és a széles körben semlegesítő antitestek stimulálását, mások úgy vélik, hogy az ismeretek könnyen alkalmazhatók a HIV-kutatás egyéb aspektusaira.
A 2013-as interjúban aGyám Françoise Barre-Sinoussi, a HIV társfelfedezőjeként elismert újság, meggyőződését fejezte ki, hogy funkcionális gyógymód "a következő 30 évben" láthatatlan.
Akár a jóslat felveti az elvárásokat, akár elnyomja a reményt, egyértelmű, hogy a továbblépés az egyetlen igazi lehetőség. És hogy egyetlen kudarc az egyetlen, amelyből semmit sem tanulunk.