Tartalom
- Definíció és alapismeretek
- Az angiogenezis szerepe a rák növekedésében
- Az angiogenezis folyamata
- Az angiogenezis szabályozása
- Az angiogenezis típusai
- Angiogenezis és rákkezelés
- Angiogenezis gátlók
- Antiangiogén diéta
Az angiogenezis magában foglalja az új erek kihajtását vagy hasítását az erekből már jelen van (meglévő érrendszer), ellentétben a vasculogenesis kifejezéssel, amely az új erek "eredetét" jelenti. Fontosságának köszönhetően az angiogenezist mindkét anyag gondosan szabályozza, amelyek stimulálják és gátolják a folyamatot.
Definíció és alapismeretek
Az angiogenezis kifejezés az angio, vagyis a vér, és a genezis, vagyis a képződés szóból származik. A lymphangiogenesis kifejezés mind az új, mind a nyirokerek kialakulására utal.
Történelem
Az angiogenezis fogalmát először néhány évszázaddal ezelőtt vetették fel, de a daganat növekedésének az angiogenezistől való függése csak az 1970-es évek elején volt jól megérthető, amikor Judah Folkman gyanította, hogy az új erek kialakulásának megakadályozása kis rákos megbetegedésekben megakadályozhatja azok növekedését. Az angiogenezist gátló első gyógyszert 2004-ben hagyták jóvá.
Jó vs. rossz angiogenezis (normális vs. kóros)
Az angiogenezis normális és egészséges testi folyamat lehet, amikor új erekre van szükség. A gyermekek növekedésének részeként fordul elő, amikor a menstruáló nőknél a méhnyálkahártya minden hónapban leválik, és amikor új erekre van szükség a sebgyógyulás során. A kutatók valóban keresik a módját lendület angiogenezis a szövetkárosodás hátterében, például szívroham után.
Mint a testben zajló sok folyamatnál, itt is finom egyensúly áll fenn. A rák esetében ez az új erek képződése (angiogenezis) teszi lehetővé a daganatok növekedését.
Az angiogenezis lényegében ugyanazt jelenti, mint a neovaszkularizáció, bár a neovaszkularizáció bármilyen típusú érre (artéria, véna, kapilláris, nyirokér) utal.
Angiogenezis vs. Vasculogenezis
Számos kifejezés leírja az erek növekedését néhány fontos különbséggel. Az angiogenezis a már meglévő véredény. A vasculogenezis ezzel szemben a de novo (eredeti) erek képződése az embrióban. Ezek a de novo erek éretlen, angioblasztként ismert sejtekből származnak, amelyek differenciálódnak (érettebbé válnak) endothelsejtekké. (Van azonban néhány kutatás, amely azt sugallja, hogy a vasculogenezis szerepet játszhat egyes rákos megbetegedésekben.)
Az angiogenezis szerepe a rák növekedésében
Az angiogenezis azért érdekes a rákban, mert a rákos megbetegedések új erek kialakulását igénylik a növekedéshez és az áttétek kialakulásához. Annak érdekében, hogy a rákok nagyobbak legyenek, mint egy milliméter (1 mm), angiogenezisre van szükség. A rákok ezt az angiogenezist és ezáltal a rák növekedését serkentő anyagok kiválasztásával teszik.
Szerep a metasztázisban (terjedés)
Amellett, hogy a daganatok növekedéséhez és a szomszédos szövetek behatolásához szükséges folyamat, angiogenezis szükséges az áttétek kialakulásához. Annak érdekében, hogy a rákos sejtek utazhassanak és új otthont hozzanak létre valahol a származásukon kívül, ezeknek a sejteknek új ereket kell behozniuk, hogy támogassák növekedésüket új helyeiken.
Az angiogenezis folyamata
Az angiogenezis folyamata több lépést foglal magában, bevonva az endothel sejteket (az ereket szegélyező sejteket). Ezek tartalmazzák:
- Kezdeményezés: Az angiogenezis folyamatát valamilyen szignál segítségével aktiválni kell (ezt megelőzően úgy gondolják, hogy az ereknek meg kell tágulniuk és átjárhatóbbá kell válniuk)
- Csírázás és növekedés (szaporodás)
- Migráció
- Csőképződés
- Differenciálás (érlelés)
A rákok pericitákként ismert sejteket is toboroznak, amelyek fontosak az új erek támogatásában.
Az egész folyamatot gondosan szabályozzák olyan fehérjék, amelyek mindkét módon felboríthatják az egyensúlyt; vagy aktiválja vagy gátolja az angiogenezist. Ezen lépések mindegyikében a tumor mikrokörnyezetének vagy a daganatot körülvevő normál szövetnek döntő szerepe van.
Amikor bekövetkezik
Az angiogenezist általában úgy lehet elképzelni, hogy "kikapcsolt". Amikor új erekre van szükség a seb helyreállításához vagy a menstruáció után, a folyamat újra "bekapcsolható", de általában a nagyon rövid időn belül. Még akkor is, ha az angiogenezist "bekapcsolják", a környező környezetben lévő jelek gondosan szabályozzák.
Úgy gondolják, hogy a tumor oxigénhiánya (hipoxia) serkenti az angiogenezist. Ez akkor fordul elő, amikor a daganat felületének és térfogatának aránya túl alacsony ahhoz, hogy a diffúzió önmagában daganatot "tápláljon". A hipoxiára reagálva a rákos sejtek üzeneteket vagy "jeleket" küldenek a közelben lévő ereknek, amelyek arra ösztönzik az ereket, hogy új kiterjesztéseket növesztenek, amelyek ellátják a daganatot.
Ez egy példa a tumor mikrokörnyezetének fontosságára, mivel a rákos sejtek valójában normális sejteket "toboroznak" a közelükbe, hogy elősegítsék növekedésüket.
(Ennek a jelzésnek a részletei túlmutatnak a cikk keretein, de azt gondolják, hogy a rákos sejtekben előforduló hipoxia hipoxia által indukálható faktor termelését eredményezi. Ez a tényező viszont növeli a gének expresszióját (kódolt fehérjék termeléséhez vezet). ezek a gének), amelyek angiogenezishez vezetnek. Ezen gének egyike a VEGF.)
Hogyan fordul elő
A hipoxiára reagálva a rákos sejtek maguk is szekretálhatják a jeleket, vagy más sejteket is befolyásolhatnak a jelek kiválasztására. Ezen hírvivők egyikére példa a VEGF vagy a vaszkuláris enodothelialis növekedési faktor. A VEGF viszont a normál endothelsejteken (az ereket vonalazó sejteken) lévő VEGF-receptorokhoz kötődik, jelezve, hogy növekednek (és növelik túlélésüket). A rák esetében azonban az angiogenezishez aktiváló faktorok és a gátló faktorok gátlása egyaránt szükséges.
Az angiogenezis szabályozása
A fenti VEGF példát használtuk, de valójában több tucat fehérje aktiválja és gátolja az angiogenezist. Bár az aktiváló faktorok fokozott aktivitása fontos, úgy gondolják, hogy az aktiválás önmagában nem elegendő az angiogenezis kialakulásához a rákban. Az erek növekedését gátló tényezőknek szintén kevesebb aktivitást kell mutatniuk, mint egyébként.
Aktiválás és aktiváló tényezők
Számos különböző fehérje képes stimulálni (aktiválni az angiogenezist) különböző jelátviteli utakon keresztül. Ezek közé tartozik néhány
- Vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF): A VEGF a rákok nagyjából 50% -ában "expresszálódik"
- Trombocita eredetű növekedési faktor (PDGF)
- Alapvető fibroblaszt növekedési faktor (bFGF)
- Transzformáló növekedési tényező
- Tumor nekrózis faktor (TNF)
- Epidermális növekedési faktor
- Hepatocita növekedési faktor
- Granulocita kolónia stimuláló faktor
- Placenta növekedési faktor
- Interleukin-8
- Egyéb anyagok, ideértve az egyéb citokineket, az ereket lebontó enzimeket és még sok mást
Az aktiváló tényezők gyakran működnek együtt a tumor növekedésében. Például a VEGF által aktivált endoteliális sejtek szekretálhatják a vérlemezkéből származó növekedési faktort. A PDGF viszont a pericitákon lévő receptorokhoz kötődik (a fentiekben említett támogató sejtek). Ez a megkötés azt eredményezi, hogy a periciták több VEGF-et választanak ki, és ezáltal fokozzák a folyamatot.
Gátló és angiogén inhibitorok
Számos olyan anyag is létezik, amelyek gátló szerepet játszanak az angiogenezis leállításában vagy megakadályozásában. Ezek egy része a következőket tartalmazza:
- Angiosztatin
- Endosztatin
- Interferon
- Trombocita faktor 4
- Trombospondin-1 fehérje (úgy tűnik, hogy ez a fehérje gátolja az endothel sejtek növekedését és migrációját, és aktiválja a sejthalált okozó enzimeket)
- Prolaktin
- Interleukin-12
Amint megjegyeztük, az angiogenezis a rákban mind az angiogenezis faktorok aktiválását, mind csökkent gátlását igényli. Erre példa a TP53 mutációk (a rák nagyjából felében található mutációk) jelenlétében. A p53 gén egy olyan fehérjét kódol (53-as tumorfehérje), amely véd a rák kialakulása ellen. Ha a fehérje kóros (egy mutált gén termeli), az egyik hatás az, hogy csökken a trombospondin-1, egy gátló faktor termelése.
Angiogenezis és metasztázisok szabályozása
Az angiogenezis szabályozása (az aktiváló és gátló tényezők egyensúlya) segíthet megmagyarázni, hogy a rák miért nagyobb mértékben terjed át egyes szövetekbe (például a csontokba, a májba vagy a tüdőbe), mint mások. Egyes szövetek több gátló faktort produkálnak, mint mások.
Az angiogenezis típusai
Az angiogenezisnek két fő típusa van (vannak olyan kevésbé gyakori típusok is, amelyeket itt nem tárgyalunk):
- Csírázó angiogenezis: Az angiogenezis csírázása az angiogenezis legjobban megértett formája, és leírja, hogy az új erek lényegében miként sarjadnak ki a meglévő erekből, hasonlóan a faágak növekedéséhez, ahogy egy fa növekszik.
- Hasító angiogenezis: Az intususceptív angiogenezisnek is nevezik, az osztódó angiogenezist először 1986-ban írták le
Fontos megjegyezni, hogy amikor az angiogenezist hipoxia váltja ki (mint a rákban), a termelődő erek nem "normálisak", hanem strukturálisan rendellenesek, így egyenetlenül oszlanak el egy daganatban, és akkor is a véráramlás legyen egyenetlen és következetlen.
Angiogenezis és rákkezelés
Az angiogenezis kezelése szerepet játszhat a kezelésben az angiogenezis inhibitorok alkalmazásával, de fontos megjegyezni, hogy az angiogenezis más kezelésekre is hatással lehet. Például az új erek képződése (mivel eltérnek a normál erektől) megzavarhatja a kemoterápiás gyógyszerek daganat elérési képességét.
Angiogenezis gátlók
Az angiogenezis gátlók (angiogenezis elleni gyógyszerek) olyan gyógyszerek, amelyek blokkolják a daganatok új erek képződésének képességét, és ezáltal növekedni és terjedni. Ezek a gyógyszerek több különböző ponton is zavarhatják az angiogenezis folyamatát. Ezen gyógyszerek egy része gátolja az angiogenezist azáltal, hogy közvetlenül kötődik a VEGF-hez (vaszkuláris endoteliális növekedési faktorhoz), így az már nem képes továbbítani a folyamatot stimuláló jeleket. Más gyógyszerek a folyamat különböző helyein hatnak. Mivel kifejezetten a rák növekedésében résztvevő utakat célozzák meg, célzott terápiáknak nevezik őket.
Sok rákellenes gyógyszerrel ellentétben ezek a gyógyszerek néha különböző ráktípusok között működhetnek. Ezenkívül kevésbé lehet aggályos a rezisztencia kialakulása, mint annyi jelenleg elérhető kezelés esetén. Ez azt jelenti, hogy a daganat közelében lévő normál sejtek (a tumor mikrokörnyezet) megzavarhatják a hatásukat azáltal, hogy olyan fehérjéket termelnek, amelyek lehetővé teszik az angiogenezis folytatását, és úgy gondolják, hogy ez az interferencia legalább részben felelős az embereknél a gyógyszerek alacsonyabb hatékonyságáért amit a laborban láttak.
Néhány jelenleg elérhető gyógyszer és rák, amelyekre néha használják őket, a következők:
- Affinitor vagy Zortress (everolimusz): áttétes emlőrák, neuroendokrin daganatok (a hasnyálmirigy vagy a PNET-ek), veserák, subependymális óriássejtes asztrocitóma (jóindulatú agydaganat)
- Avasztin (bevacizumab): tüdőrák, veserák és vastagbélrák.
- Caprelsa (vandetanib): Pajzsmirigyrák (velő)
- Cometriq (kabozantinib): veserák, medulláris pajzsmirigyrák
- Cyramza (ramucirumab): gyomorrák, vastagbélrák, tüdőrák
- Inlyta (axitinib): veserák
- Lenvima (lenvatinib-mezilát)
- Nexavar (szorbafenib): veserák, májrák, pajzsmirigyrák
- Revlimid (lenalidomid): Myeloma multiplex, köpenysejtes lymphoma
- Stivarga (regorafenib): Gasztrointesztinális stromalis tumorok, vastagbélrák
- Sutent (sunitinib): veserák, hasnyálmirigy neuroendokrin daganatok, gyomor-bél stromális daganatok
- Synovir vagy Thalomid (talidomid): myeloma multiplex
- Votrient (pazopanib): Lágyrész szarkóma, veserák
- Zaltrap (ziv-afibercept): Colrectalis rák
Angiogenezis más rákkezelésekkel kombinálva
Az angiogenezis gátlók általában akkor a leghatékonyabbak, ha más kezelésekkel, például kemoterápiával kombinálják. Ennek okát könnyebb megérteni, ha megnézzük az angiogenezis gátlók működésének mechanizmusát. Az angiogenezis gátlók nem pusztítják el a rákos sejteket, hanem egyszerűen azon dolgoznak, hogy megakadályozzák azok nagyobbodását és terjedését (áttétképződést). Ezért a daganat megszabadulása érdekében más kezeléseket kell kombinálni ezekkel a gyógyszerekkel.
Mellékhatások
Az angiogenezisnek olyan gyakori mellékhatásai vannak, mint fáradtság, hasmenés, gyenge sebgyógyulás és hypothyreosis, de néha súlyos mellékhatásokat is eredményezhet. Ezek egy része a következőket tartalmazza:
- Vérzés
- Vérrögök
- Magas vérnyomás
- Szív elégtelenség
- Az emésztőrendszer perforációja
- Posterior reverzibilis leukoencephalopathia szindróma, olyan agyi állapot, amely fejfájáshoz, zavartsághoz, látásvesztéshez és rohamokhoz vezethet
Antiangiogén diéta
Az antiangiogén ételek (az angiogenezist gátló összetevőkkel rendelkező élelmiszerek) szerepe a rák kezelésében emberben nem ismert, bár a preklinikai kutatások (laboratóriumi és állatokon végzett kutatások) szerint az étrend szerepet játszhat.A diétáról beszélve azonban fontos hangsúlyozni, hogy az antiangiogén diéta - még akkor is, ha a jövőben kiderül, hogy segíti a rák kezelését - nem helyettesíti a szokásos rákkezeléseket.
Ez azt jelenti, hogy számos étel, amelyet antiangiogén anyagként lehet besorolni, része az egészséges étrendnek, amelyet a legtöbb onkológus ajánl. Ezen élelmiszerek közül néhány:
- Keresztesvirágú zöldségek: brokkoli, karfiol, kelkáposzta, kelbimbó, retek
- Citrusos ételek: Narancs, citrom, grapefruit
- Fűszerek: Fokhagyma, petrezselyem, tumer, szerecsendió
- Bogyók: Málna, áfonya, szeder, eper
A különféle élelmiszerek egészségben és betegségekben betöltött szerepét vizsgáló tanulmányok vegyesek és néha kiábrándítóak, és úgy tűnik, hogy kulcsfontosságú a különféle fitokemikáliákat (növényi alapú vegyi anyagokat) tartalmazó élelmiszerek sokféleségében gazdag étrend. Emiatt az American Institute for Cancer Research azt javasolja, hogy minden nap fogyasszon "szivárványos" ételeket. A mediterrán étrend összességében alacsonyabb halálozási kockázathoz kapcsolódik, és egy 2019-es tanulmány kimutatta, hogy a mediterrán étrend nagyon gazdag antiangiogén ételekben.
Étel, amely segíthet a tüdőrák leküzdésébenAngiogenezis egyéb egészségügyi körülmények között
Az angiogenezis nemcsak a rákban játszik szerepet, hanem számos egészségi állapotban. A szabályozatlan angiogenezis fontos:
- Atherosclerosis
- Diabéteszes retinopátia
- Korhoz kötött makula degeneráció
- Néhány autoimmun betegség, például rheumatoid arthritis és pikkelysömör
Ahogyan az angiogenezis leállítását vagy csökkentését szolgáló kezeléseket hatékonynak találták egyes rákos megbetegedések kezelésében, és segíthetnek egyes szembetegségek és autoimmun állapotok kezelésében, az angiogenezis stimulálásának módjainak megtalálása hasznos lehet ischaemiás szívbetegségekben (szívbetegség a véráramlás hiánya miatt szívkoszorúerek), bőrfekélyek cukorbetegségben, perifériás érrendszeri betegségekben és a sebek gyógyulásának elősegítésében.
Egy szó Verywellből
A rákban végzett angiogenezis kutatása kritikus jelentőségű, mivel szerepet játszik a rák növekedésében és terjedésében összes ráktípusok, valamint egyéb betegségek. Mivel a folyamat normális sejtek toborzását követeli meg egy daganat közelében, a kutatások, amelyek most a szöveti mikrokörnyezetet vizsgálják, remélhetőleg több fényt vetnek arra, hogy az angiogenezis gátlása eddig miért vezetett az optimálisnál alacsonyabb válaszokhoz a rák kezelésében.