Tartalom
Egyes kutatók úgy vélik, hogy az amiloid kaszkád hipotézis magyarázza legjobban az Alzheimer-kór okát.Noha sok kérdés még mindig megválaszolatlan, az amiloid kaszkád hipotézis azt sugallja, hogy az amiloid-béta nevű peptid túlzott felhalmozódása az Alzheimer-kór kulcsfontosságú eseménye: Ez a felhalmozódás eseménysorozatot indít el, amely az agysejtek halálát eredményezi, és végül, Alzheimer kór.
Mi az Amyloid-Beta?
Az amiloid-béta, más néven béta-amiloid, az amiloid prekurzor fehérje (APP) nevű nagy fehérjéből képződik. A kutatók még nem ismerik pontosan az APP funkcióját, de hatással lehet az agysejtek aktivitására.
Speciális enzimek (úgynevezett szekretáz) vágják le ezt a fehérjét meghatározott helyeken, és ennek a "hasításnak" az egyik terméke az amiloid-béta peptid.
Ezek az amiloid-béta peptidek összeállnak az úgynevezett oligomerekké, és az amiloid kaszkád hipotézis szerint ezek az oligomerek mérgezőek az agysejtekre, és nagyon korai kognitív problémákat okoznak az Alzheimer-kórban.
Később ezek az oligomerek alkotják az Alzheimer-kórra jellemző plakkokat, de az oligomerek - szemben a plakkokkal - a tényleges toxikus szerek.
Szinapszis pusztulás
Valójában a folyóiratban megjelent kutatás Tudomány 2013-ban azt találták, hogy az amiloid-béta elkezdi rombolni a szinapszisokat, mielőtt az idegsejtek pusztulásához vezető plakkokká tömörülne.
Géntechnológiával módosított egerek felhasználásával a kutatók egy új fehérjét azonosítottak, az egerekben PirB-nek, az embereknél pedig LilrB2-nek nevezték el, vonzza az amiloid-béta klasztereket, és elindítja a szinapszisok elpusztítását eredményező biokémiai tevékenységek kaszkádját.
A PirB nélküli egerek ellenálltak az Alzheimer-kórral összefüggő memóriaromlásnak és szinapszisvesztésnek.
Actin és Cofilin
Ezenkívül a kutatás egy másik enzimet, a kofilint mutatott ki, és az aktin fehérjével való kölcsönhatása kulcsfontosságú lehet az Alzheimer-kór memóriaromlásának megértésében.
Az aktin egy blokk fehérje, amely nélkülözhetetlen a szinaptikus szerkezet fenntartásához. Cofilin lebontja az aktint.
Amikor az amiloid-béta kötődik a PirB-hez, a cofilin aktivitása felgyorsul, ami az aktin pusztulását és a szinapszisok romlását eredményezi, ami memóriavesztéshez vezet.
Kábítószer-célok
Az amiloid-béta hipotézis meghatározó szerepet játszott az Alzheimer-kór megelőzésére és kezelésére szolgáló gyógyszerek kifejlesztésében. A gyógyszergyárak azonban mind a mai napig nem jártak nagy sikerrel.
Szolanezumab
2016-ban Eli Lilly abbahagyta az Alzheimer-kór szolanezumab-kezelését, miután az azt szedő betegek nem mutattak javulás jeleit a placebót szedőkhöz képest.
Az amiloid plakkok agyon történő felhalmozódásának csökkentésére tervezett gyógyszert 2129 olyan betegnél vizsgálták, akiknél Alzheimer-kór miatt enyhe dementia volt diagnosztizálva, részt vettek a multinacionális EXPEDITION3 vizsgálatban.
Míg a kutatások szerint a szolanezumab hatékonyan bontotta le az amiloid-béta plakkokat, a gyógyszer nem volt hatással a kognitív működésre.
Verubecestat
2017-ben a Merck beszüntette az Alzheimer-kórral rendelkező verubecestat, egy béta-amiloid prekurzor fehérje hasító enzim 1 (BACE) gátló vizsgálatát.
Egy 1958, enyhe vagy közepesen súlyos Alzheimer-kór klinikai diagnózisával rendelkező beteg vizsgálatában kiderült, hogy a gyógyszer csökkenti a béta-amiloid szintjét az agy-gerinc folyadékban, de nem befolyásolja a memóriát vagy a kognitív funkciót.
A vizsgálatot korán leállították a hatékonyság hiánya és a nemkívánatos események, például kiütés, leesések és sérülések, alvászavar, öngyilkossági gondolatok, fogyás és hajszín megváltozása miatt.
Alternatív elméletek
Míg az amiloid kaszkád hipotézist alátámasztó számos bizonyíték, számos kihívást is felvet. Egyrészt a plakkokban felhalmozódó amiloid-béta normális öregedés mellett az Alzheimer-kórban is előfordul.
Egy másik, a tau nevű fehérje lerakódásai olyan gubancokat képeznek, amelyek jobban korrelálnak az Alzheimer-kór kognitív problémáival, mint a plakkok.
Végül vannak más alternatív elméletek, például a mitokondriális kaszkád hipotézis, amelyeket az Alzheimer-kór okainak magyarázataként javasoltak.