Tartalom
A hiperprogresszió (vagy hiperprogresszió) egy olyan kifejezés, amelyet a rák felgyorsult (a vártnál gyorsabb) növekedésének vagy progressziójának leírására használnak a kezelés megkezdése után. Míg a múltban ritkán tapasztalták más terápiákkal, a hiperprogresszió gyakoribbá vált az immunterápiás gyógyszerek hozzáadásával néhány előrehaladott rák kezelésére.Az olyan gyógyszerek, mint az Opdivo (nivolumab) és a Keytruda (pembrolizumab), időnként még nagyon előrehaladott rákos megbetegedések esetén is tartós reakcióhoz (hosszú távú kontrollhoz vezethetnek) vezethetnek, de az emberek hozzávetőlegesen 3–29% -ánál - a típustól függően - hiperprogressziót is eredményezhetnek. rák-progresszió, amely alacsonyabb túléléssel járhat.
Megvizsgáljuk, mit tudunk jelenleg a hiperprogresszióról, miben különbözik az álprogressziótól, és kinek nagyobb a veszélye annak, hogy immunterápiás gyógyszereknél ez a rák gyors előrehaladása kialakulhat.
Alapok
Az immunterápiás gyógyszerek sokak számára megváltoztatták a rák kezelését. Néhány ember rendkívül jól reagál ezekre a gyógyszerekre ("szuper levelezők"), tartós választ (a kezelés tartós hatása) érve el, a daganatok részleges vagy teljes remissziójával, amely egyébként gyorsan végzetes lehet.
Ugyanakkor kisszámú ember paradox hatást tapasztalhat (rákja hiperprogressziója), ami az egyébként vártnál alacsonyabb túlélési arányhoz vezet. A hiperprogresszióról először "betegség fellángolást" jelentettek, amely az Opdivo (nivolumab) esetében 2016-ban fordult elő.
Meghatározás
A hiperprogressziónak jelenleg nincs általánosan elfogadott meghatározása. Emiatt nehéz meghatározni a jelenség pontos előfordulását, mivel ez a használt definíciótól függően változhat. A vizsgálatok során használt definíciók a következők:
- A kezelés sikertelenségéig tartó idő (TTF) kevesebb, mint 2 hónap
- A tumorterhelés több mint 50% -os növekedése (a növekedés növekedése és / vagy az áttétek növekedése) az immunterápia megkezdése előtt elvégzett vizsgálatokhoz képest
- A daganat növekedési sebességének változása 50% -nál nagyobb
A tumor növekedési sebességének változása talán a legpontosabb (tumor növekedési kinetika), de meg kell vizsgálni a növekedési sebességet az immunterápia megkezdése előtt, és ezt össze kell hasonlítani a növekedés sebességével (progressziós ütem) a kezelés megkezdése után. Ha az immunterápiát megelőzően más kezeléseket alkalmaznak (amikor az immunterápiát másodlagos vagy későbbi kezelésként alkalmazzák), előfordulhat, hogy ezek a számítások elvégzéséhez beolvasások állnak rendelkezésre, de ha az immunterápiás gyógyszereket első sorban alkalmazzák, előfordulhat, hogy összehasonlítás nem lehetséges.
A hiperprogressziót a tünetek alapján is fel lehet gyanítani, amikor az immunterápiás gyógyszerek megkezdése után látszólag drasztikusnak és gyorsnak tűnik a rák.
Hyperprogression vs. pseudoprogression
Amikor az immunterápia megkezdése után növekedés tapasztalható a tumor növekedésében, fontos megpróbálni megkülönböztetni ezt a másik jelenségtől, amelyet ezekkel a gyógyszerekkel néha észlelnek: az álprogressziót. A pszeudoprogresszió a tumor látszólagos méretének (vagy az áttétek számának) kezdeti növekedése az immunterápia megkezdése után, mielőtt a méret csökkenése észlelhető lenne. Pseudoprogresszióról az emberek 0,6-5,8% -ánál számoltak be a vizsgálattól és a tumor típusától függően.
Rákok és kezelések, ahol a hiperprogressziót észrevették
A hiperprogresszió leggyakrabban a kontrollpont gátlóival kezelt emberek körében tapasztalható. Ide tartoznak a PD-1 (programozott sejthalál), a PD-L1 (programozott sejthalál ligand) és a CTLA-4 (citotoxikus T-limfocitákhoz társított antigén 4) inhibitorokat célzó gyógyszerek. Az ebbe a kategóriába tartozó gyógyszerek például:
- Opdivo (nivolumab): PD-1
- Keytruda (pembrolizumab): PD-1
- Libtayo (cemiplimab): PD-1
- Tecentriq (atezolizumab): PD-L1
- Imfinzi (durvalumab): PD-L1
- Bavencio (avelumab): PD-L1
- Yervoy (ipilimumab): CTLA-4
Azok a rákok, amelyekben ezeken a gyógyszereken hiperprogressziót észleltek, a következők:
- Nem kissejtes tüdőrák
- Melanóma
- Vastagbél rák
- Húgyhólyagrák
- Fej- és nyaki rák (laphámrák)
- Petefészekrák
- Limfómák
A hiperprogresszió előfordulása és hatása
A hiperprogresszió gyakorisága az ellenőrző pont gátlóinál mind a rák típusától, mind a méréstől függ (mely meghatározást használjuk). Összességében a gyakoriság becslése 2,5% és 29,4% között változott.
2018-ban megjelent tanulmány JAMA a hiperprogresszió incidenciáját vizsgálta előrehaladott, nem kissejtes tüdőrákban szenvedőknél. Ebben a tanulmányban azt találták, hogy az immunterápiával kezelt emberek 13,8% -a tapasztalt hiperprogressziót, szemben a csak kemoterápiával kezelt 5,1% -kal. Pszeudoprogressziót 4,6% -ban tapasztaltak. A hiperprogresszió hatását tekintve a jelenség rosszabb túléléssel volt összefüggésben; a várható élettartam csak 3,8 hónap volt azoknál, akik hiperprogressziót tapasztaltak, szemben a 6,2 hónappal azoknál, akiknél nem.
A nem kissejtes tüdőrák hiperprogressziójának előfordulásáról további információkat mutattak be a 2019-es barcelonai tüdőrák-konferencián. A tanulmány során a kutatók immunellenőrzés-gátlókkal kezelt embereket vizsgáltak egy olasz orvosi központban 2013 és 2019 között. A négy kategória egyikébe osztották azokat az embereket, akik legalább egy immunterápiás kezelést kaptak:
- A válaszadók (22,2%)
- A stabil betegség a legjobb válasz (26,8%)
- A progresszió a legjobb válaszként (30,4%)
- Hiperprogresszió (20,6%)
Ezután olyan jellemzőket kerestek, amelyek megjósolhatják, hogy mely emberek tapasztalják meg a hiperprogressziót. Az eredmények többnyire következetlenek voltak (nem tudtak előrejelezni a betegség mértéke és helye stb. Alapján), de úgy tűnt, hogy azok a személyek, akiknek gyengébb a teljesítményállapota (az ECOG-PS pontszám nagyobb, mint 1), nagyobb valószínűséggel hiperprogressziót tapasztal.
A hiperprogresszió mechanizmusa
Számos elméletet javasoltak a hiperprogresszió jelenségének megmagyarázására, de ez jelenleg még nem jól érthető. Egyes kutatók feltételezték, hogy immunreakció lehet a válasz alapja, az ellenőrző pont gátlói paradox módon kiváltják az immunszuppressziót, nem pedig az immunválaszt.
Felvetődött, hogy az Fc-receptor (az immunsejtek felszínén található fehérje, az úgynevezett makrofágok, amelyek antitesteket kötnek) szerepet játszhat. A hiperprogressziót tapasztalt emberek daganatmintáinál nagyobb számú tumorral társult makrofág található (a makrofágok az immunrendszer részét képező sejtek, amelyek a tumorokat körülvevő területen vagy a "tumor mikrokörnyezetében" találhatók). Az elmélet szerint az ellenőrző pont inhibitorok kötődhetnek ehhez az Fc receptorhoz a makrofágokon, valahogy így késztetve őket arra, hogy a daganat növekedését elősegítsék.
Ennek ellenére a pontos mechanizmus továbbra sem ismert, és olyan kutatások folynak, amelyek remélhetőleg lehetővé teszik a kutatók számára, hogy megvizsgálják a hiperprogresszió előfordulásának előrejelzési módjait, és megtalálják a jelenség megelőzésének módjait.
Kockázati tényezők
Sajnos jelenleg nincsenek egyszerű tesztek (biomarkerek) annak megjóslására, hogy mely betegek szenvedhetnek hiperprogressziót, bár néhány lehetséges kockázati tényezőt feljegyeztek. Egyes tanulmányok szerint a hiperprogresszió gyakoribb azoknál az embereknél, akiknek nagyobb a tumorterhe (nagyobb daganatok vagy nagyobb az áttétek száma), másoknál azonban nem. Néhányan azt tapasztalták, hogy ez rosszabb teljesítményű embereknél gyakoribb, mások viszont nem. Fej- és nyaki daganatok esetén úgy tűnik, hogy gyakoribb az időseknél (de ez más vizsgálatokban nem tapasztalható), valamint olyan embereknél, akiknél a korábban sugárzással kezelt területeken kiújulnak.
Úgy tűnik, hogy azok a tesztek, amelyek megjósolják, hogy ki reagál nagyobb valószínűséggel az ellenőrző pont gátlóira (például a PD-L1 szintre), nincsenek összefüggésben (jelenleg) a hiperprogresszióval.
A tumorsejtek specifikus genetikai változásai
Úgy tűnik, hogy azoknál az embereknél, akiknek olyan tumorai vannak, amelyek specifikus genetikai változásokat hordoznak (olyan változások, mint a mutációk és átrendeződések), nagyobb a hiperprogresszió kockázatának kockázata.
Azok a betegek, akiknek EGFR-mutációkat hordozó daganataik vannak, nagyobb valószínűséggel tapasztalhatnak hiperprogressziót, 20% -os előfordulási gyakorisággal egy tanulmányban. A kockázat szignifikánsan magasabb volt azoknál az embereknél, akiknek MDM2 amplifikációja (50%) és MDM4 amplifikációja volt (67%). Úgy tűnik, hogy a DNMT3A elváltozással rendelkező daganatok is növelik a kockázatot.
A genomiális változások, például az EGFR-gátlók vizsgálata jelenleg ajánlott mindenkinek, aki nem kissejtes tüdőrákban szenved, különösen tüdő adenokarcinómában, de ezt rutinszerűen nem mindenki számára végezzük, akinek immunterápiával kezelt daganata van, és ezért sokat kell tanulni. . A tesztek szélesebb körű alkalmazása, például a következő generációs szekvenálás (olyan vizsgálatok, amelyek a daganatok nagyszámú lehetséges genetikai változását vizsgálják), segíthetnek ezeknek, valamint más genetikai kockázati tényezőknek a meghatározásában a jövőben.
Diagnózis
A hiperprogresszió diagnózisa kihívást jelenthet. Mivel az ellenőrző pont gátlói időnként tartós válaszhoz vezethetnek, fontos, hogy ne ugorjon a diagnózisra, és ne hagyja abba túl gyorsan a kezelést. Ugyanakkor, mivel a hiperprogresszió az alacsonyabb túléléshez kapcsolódik, fontos a lehető leggyorsabb felzárkózás. Hiperprogresszió gyanúja merülhet fel, ha a daganat növekedni látszik a képalkotó vizsgálatok során, vagy ha egy személy jelentősen súlyosbítja a tüneteket.
Mikor fordul elő?
A hiperprogresszió gyorsan előfordulhat, és az immunterápia adagjának beadását követően már két nap alatt dokumentálták. Egy 2019-es esettanulmány megállapította egy tüdőrákos beteget, akinek a tüdőtumor mérete 40 milliméterről 57 milliméterre nőtt két nappal a Keytruda beadása után.
Biopszia megállapításai
A hiperprogresszívnek tűnő tumor biopsziája segíthet megkülönböztetni az álprogressziót a hiperprogressziótól, de invazív. Ezért a diagnózis felállításakor a klinikai megítélést használják leggyakrabban.
Felmerült a folyékony biopsziás minták (vérvizsgálatok a sejt nélküli keringő tumor DNS keresésére) felhasználásának lehetősége, bár ezt még mindig nem nagyon értik. Míg azt jósolták, hogy a sejtmentes DNS csökken, ha álprogresszió, és fokozódik, ha hiperprogresszió, klinikai vizsgálatokra van szükség a kérdés megválaszolásához.
Tünetek és képalkotó vizsgálatok
Az egyén általános egészségi állapotának és tüneteinek értékelése kritikus fontosságú a hiperprogresszió diagnózisának felállításakor.
Ha a képalkotó vizsgálatok során a tumor méretének növekedését (és / vagy az áttétek növekedését) észlelik, ezt korrelálni kell a klinikai tünetekkel. Ha a tünetek súlyosbodnak (például fokozott fájdalom, általános egészségi állapot romlása stb.), Előfordulhat, hogy az immunterápiás gyógyszer alkalmazását azonnal le kell állítani. Ha azonban az emberek stabilnak tűnnek, vagy javulnak a tünetek, az immunterápiát gyakran óvatosan folytathatják, gyakori látogatásokkal a tünetek és a vizsgálatok ellenőrzésére.
Ha a tünetek súlyosbodnak, a képalkotó vizsgálatokat azonnal el kell végezni. A daganat méretének növekedése hiperprogresszióra utalhat. Még akkor is, ha a vizsgálat normális, mérlegelni kell a súlyosbodás egyéb okait (például az immunterápiás gyógyszerek mellékhatásait).
Természetesen minden ember más és más, az immunterápia folytatásával vagy leállításával kapcsolatos döntésekhez meg kell vizsgálni az egyén sajátos helyzetét.
Megkülönböztető diagnózis
Mind az álprogresszió, mind az interstitialis tüdőbetegség (az immunterápia lehetséges szövődménye) korán hasonlónak tűnhet a hiperprogresszióhoz, és ezeket figyelembe kell venni a differenciáldiagnózis során.
Kezelés és kezelés
Ha hiperprogresszió gyanúja merül fel, az immunterápiát azonnal le kell állítani. A következő lépések azonban nincsenek pontosan meghatározva, mivel a phemonenon viszonylag új. Ezenkívül a hiperprogresszió bekövetkeztét követően sok ember nagyon beteg, és nem biztos, hogy jól tolerálja a további terápiákat. Általánosságban úgy gondolják, hogy a sejtciklust befolyásoló kemoterápiás gyógyszerek (például Taxol (paclitaxel)) azonnali alkalmazása a következő lépés lehet azokban, akik elviselik a további kezelést.
Prognózis
Mint korábban megjegyeztük, a hiperprogresszió nemcsak a daganat gyorsabb növekedését vonja maga után, hanem alacsonyabb túlélési arány is, mint amire egyébként számítani lehetne (legalábbis egy tanulmányban).
Megelőzés
Jelenleg nehéz megjósolni, hogy kinek alakul ki hiperprogressziója az immunterápiás gyógyszereken, és ezért mikor kell megkérdőjelezni ezeknek a gyógyszereknek a használatát. Az sem ismert, hogy vannak-e más módszerek a kockázat csökkentésére. Némi aggodalomra ad okot a hiperprogresszió megnövekedett aránya azoknál az embereknél, akiknek EGFR-mutációja van, de a legtöbb kutató nem hiszi, hogy ez indok a gyógyszerek teljes mellőzésére. Ezzel szemben továbbra is mérlegelni kell annak lehetőségét, hogy e gyógyszerek használata tartós reakciót eredményezhet (és növelheti a várható élettartamot).
Egy szó Verywellből
A hiperprogresszió kihívást jelentő esemény, amely egyre nagyobb aggodalomra ad okot a rák elleni immunterápiás gyógyszerek széleskörű elterjedésével. Egyrészt haladéktalanul hagyja abba az ellenőrző pont gátlóit, ha a hiperprogresszió kritikus esetben fordul elő, mivel az állapot csökkentheti a túlélést, de fontos, hogy a közmondásos babát ne dobja ki a fürdővízzel; ha hiperprogresszió helyett álprogresszióról van szó, akkor a gyógyszer abbahagyása egy életmentő terápia leállítását eredményezheti.
Mivel jelenleg nincs olyan egyszerű diagnosztikai teszt, amely megkülönböztetné a hiperprogressziót az álprogressziótól vagy az immunterápiás gyógyszerek egyéb mellékhatásaitól, gondos és egyedi klinikai megítélésre van szükség.
Ugyanezre a klinikai megítélésre van szükség annak eldöntésekor, hogy alkalmazzanak-e immunterápiás gyógyszereket azoknál, akiknek nagyobb a kockázata; mint például azok, akiknek daganata van EGFR mutációval vagy MDM2 / MDM4 elváltozással. A hiperprogresszió és a tartós válaszreakciók gyakoribb megértése az ilyen változásokat hordozó embereknél ezt egyértelműbbé teheti.
A közeljövőben valószínűleg sokkal többet fogunk tudni. A folyékony biopsziák, valamint a hiperprogresszió során vett tumorbiopsziák értékelése segít a kutatóknak jobban megérteni az alapmechanizmust. A további kutatások remélhetőleg az orvosok számára is jobban meg tudják jósolni, hogy kinek alakulhat ki vagy nem a rák kezelésének ez a súlyos szövődménye. Azt is gondolják, hogy a hiperprogresszió ellensúlyozására szolgáló gyógyszerek (például MDM2-gátlók) a jövőben lehetőségek lehetnek.